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【前沿进展】TROP2过表达与晚期非小细胞肺癌免疫疗法原发性耐药性相关

2023年12月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的主要组织学类型，长期以来关于免疫检查点抑制剂（ICI）的原发性耐药机制尚不明确。PD-1/PD-L1单抗可为晚期NSCLC患者带来显著疗效和获益，但不是所有患者都能从中受益。近期发表的一项研究使用既往前瞻性研究数据，探索了TROP2表达与免疫疗法和化疗的相关性及预测价值，以期为未来临床研究和临床实践提供指导。

研究简介

TROP2是一种在NSCLC患者中过表达的跨膜糖蛋白，是抗体偶联药物（ADC）的潜在靶点。研究表明，TROP2过表达可促进肿瘤细胞的增殖、存活和转移。鉴于TROP2在细胞增殖和转化中的重要作用，以及其在多种上皮性实体瘤中相对于正常组织的过表达，一些针对TROP2的药物已进入临床开发阶段并取得了初步较好的结果。

本研究通过分析两个大型随机临床试验中891例NSCLC患者的转录组数据，探讨了TROP2与免疫治疗疗效的相关性及预测作用。为了更深入的理解TROP2的作用机制，研究团队采用了多重免疫荧光分析技术对肿瘤组织样本进行了分析，并对患者血浆样本进行了蛋白质谱分析。

研究结果

研究表明，TROP2基因（TACSTD2）高水平与NSCLC患者接受PD-L1抑制剂治疗后不良预后之间有显著相关性。具体而言， TROP2高表达的患者表现出更短的无进展生存期（PFS）、更差的总生存期（OS）和更低的长期临床获益率。而这种相关性在接受化疗的患者中未观察到，结果提示TROP2可能是预测PD-L1抑制剂治疗反应的重要生物标志物之一。

图1 TACSTD2 高水平与ICI更差预后相关

图2 TACSTD2 基因表达与化疗无相关性

研究还通过多重免疫荧光（mIHF）分析，在蛋白水平上进一步证实了这些发现。研究观察到TROP2的胞内表达显著与较差的PFS、OS以及持久临床获益率相关。研究还发现，循环TROP2水平与肿瘤组织中TROP2基因表达存在显著相关性。循环TROP2高水平与更低的持久临床获益率、更短的PFS和更差的OS显著相关。此外，循环TROP2高表达患者中MEK信号通路被显著激活，这提示了TROP2裂解与MEK激活之间的相关性。而循环TROP2高水平与肿瘤微环境中gamma delta T细胞和Th1细胞的减少相关，表明TROP2可能通过影响肿瘤微环境中的免疫细胞组成来调控对ICI治疗的反应。总体而言，NSCLC中TROP2过表达与T细胞浸润水平降低相关。既往临床前研究表明TROP2可能在诱导T细胞凋亡中发挥作用，但TROP2潜在的免疫调节作用中涉及到的确切机制仍有待充分理解和阐明。

总结

研究发现，TROP2在晚期NSCLC患者中与ICI的原发性耐药相关。这一发现为NSCLC治疗提供了新思路，尤其是PD-L1单抗有原发性耐药患者。前瞻性设计临床试验被认为是验证预测标志物的金标准，然而开展相关试验既耗时又昂贵。作为替代，利用既往的大型随机对照试验（RCTs）数据探索预测性标志物更具有价值。本研究显示，TROP2高表达与接受免疫疗法的NSCLC患者的不良预后相关，但与接受化疗患者的预后无关，这表明TROP2表达可能是免疫治疗耐药的预测指标。

使用基于TROP2生物标志物的策略可能有助于筛选出更可能从联合免疫疗法获益的非小细胞肺癌患者。考虑到TROP2在血液循环水平、肿瘤组织表达和患者预后之间的关联，基于生物标志物的筛选策略可通过血液检测实现。

CN-127580
过期日：2024-3-28
*本文由阿斯利康提供支持，仅供医疗专业人士参考

参考文献

Alban B, Florent P, et al. TROP2 is associated with primary resistance to immune checkpoint inhibition in patients with advanced non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2023 Dec 1.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：Cindy.W

01月02日

孙超敏

嵊州市人民医院 | 呼吸内科

关于免疫检查点抑制剂（ICI）的原发性耐药机制尚不明确

01月01日

何作华

嘉鱼县人民医院 | 呼吸内科

很好的学习内容，不错

2023年12月31日

刘林夏

江苏省肿瘤医院 | 药剂科

TROP2是一种在NSCLC患者中过表达的跨膜糖蛋白，是抗体偶联药物（ADC）的潜在靶点。