肺癌是全世界癌症相关死亡的主要原因，可切除肺癌患者的5年生存率为68%（IB期）~ 36%（IIIA期），这提示早期肺癌患者接受相关治疗后仍会复发[1,2]。传统化疗手段在非小细胞肺癌（NSCLC）辅助治疗和新辅助治疗方面仅分别提高约5.4%和5%的5年生存率[3,4]。如今早期NSCLC的治疗已逐渐进入免疫治疗时代。NSCLC领域新辅助和辅助免疫治疗的疗效已得到证实，而新辅助免疫治疗和辅助免疫治疗的全程应用有希望进一步提高NSCLC患者预后。【肿瘤资讯】特邀中山大学附属三院张健教授进行研究解读！
中山大学附属三院心胸外科副主任，大外科副主任
兼岭南医院、肇庆医院胸外科主任
美国胸科医师协会 Graham Foundation 奖学金获得者
GASTO靶向治疗专业委员会 副主任委员
广东省医学会肺部肿瘤学分会 委员
广东省医学会微创外科学分会 委员
广东省医师协会胸外科医师分会 委员
广东省医师协会微创外科学分会胸科组 委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会 委员
广东省医疗行业协会胸外科管理分会 常委
广东省胸部疾病协会免疫治疗专业委员会 常委
广东省医师协会肿瘤外科医师分会 常委
首个围手术期研究AEGEAN研究闪耀来袭，夹心模式数据亮眼
度伐利尤单抗是一种选择性、高亲和力人源化IgG1单克隆抗体，通过与PD-L1结合抑制PD-L1与PD-1以及CD80的相互作用。新辅助或辅助免疫治疗可改善可切除NSCLC患者的预后，围手术期治疗方案或可结合两者益处并改善患者长期生存。既往II期临床试验显示，度伐利尤单抗作为新辅助治疗显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。在此基础上，AEGEAN研究进一步探索了度伐利尤单抗“新辅助免疫+手术+辅助免疫”治疗模式在驱动基因阴性可切除IIA-IIIB（N2）期NSCLC患者中的疗效和安全性。
AEGEAN研究是一项随机、对照、双盲、国际多中心III期临床试验，共纳入802例患者，1:1随机分配至试验组和对照组（试验组：新辅助治疗度伐利尤单抗1500mg+含铂双药化疗Q3W，持续4周期，辅助治疗度伐利尤单抗1500mg Q4W，持续12周期；对照组：新辅助治疗安慰剂+化疗，辅助治疗安慰剂）。分层因素包括疾病分期（II期 vs. III期）和PD-L1表达情况（<1% vs. ≥1%），研究主要终点为病理学完全缓解（pCR）及无事件生存期（EFS），关键次要终点为主要病理学缓解（MPR）、总生存期（OS）、无病生存期（DFS）、安全性和生活质量[5]。
图1 AEGEAN研究设计
2023年AACR大会上，AEGEAN研究首次公布了EFS中期分析数据[5]，中位随访时间为11.7个月，数据截至2022年11月10日。试验组和对照组mITT人群分别入组366例和374例患者，最短随访时间为6.7个月。两组患者基线时在疾病分期、PD-L1表达水平和新辅助铂类化疗等方面均衡，III期患者占比较大，约为70%。III期N2患者占比接近50%。
主要研究终点BICR评估的EFS成熟度为31.9%。试验组和对照组的中位EFS分别为NR和25.9个月(HR 0.68; 95%CI 0.53-0.88；P=0.0039)。此外，各亚组EFS结果也均显示出试验组的治疗获益趋势。值得注意的是，不论基线PD-L1表达水平如何，均能观察到EFS获益。新辅助不同铂类化疗并不影响EFS获益。
图2 无论顺铂或卡铂的，新辅助度伐利尤单抗+化疗较单纯化疗均改善EFS
试验组和对照组的pCR率分别为17.2%和4.3%，差异值为13%（P=0.000036），MPR率分别为33.3%和12.3%，差异值为21%（P=0.000002），而且各亚组pCR均有获益。
在新辅助治疗阶段，试验组和对照组分别有100%和99.2%患者接受治疗，其中完成4周期化疗的患者分别为84.7%和87.2%，完成4周期度伐利尤单抗/安慰剂的患者分别为86.9%和88.5%；在手术治疗阶段，进行手术的患者分别为80.6%和80.7%，其中完成手术的患者分别为77.6%和76.7%，其中R0切除率分别为94.7%和91.3%；在辅助治疗阶段，进行度伐利尤单抗/安慰剂治疗的患者分别为65.8%和63.4%，其中完成治疗的患者分别为24%和21.1%，停止治疗的患者分别为18.6%和18.7%，正在进行的患者分别为23.2%和23.5%。
安全性方面，试验组和对照组分别纳入至少接受1周期研究药物的ITT人群400例和399例患者，试验组与对照组所有不良事件（AE）发生率分别为96.5%和94.7%，其中3级和4级AE发生率分别为42.3%和43.4%。治疗相关AE（TRAE）发生率分别为86.5%和80.7%，其中3级和4级TRAE的发生率分别占32.3%和33.1%。与免疫相关AE发生率分别为23.5%和9.8%，其中3级和4级AE的发生率分别为4%和2.5%。两组之间常见AE发生率相似，与既往已知AE一致。
2023 WCLC上公布了AEGEAN研究新辅助治疗后手术治疗结局[6]。结果显示，无论手术时机、时长、可行性、术式以及术后恢复方面，在新辅助化疗基础上联合度伐利尤单抗均未对手术产生不利影响，且进一步提高了R0切除率（94.7% vs 91.3%），给患者带来更多根治性手术的机会，进一步实现临床治愈。
图3 根据疾病分期的手术方法和手术类型
AEGEAN研究一系列的结果表明，围手术期免疫治疗对可切除的NSCLC患者具有明显的临床益处。根据目前的研究结果，围手术期度伐利尤单抗联合新辅助化疗应被视为可切除NSCLC患者的潜在新治疗选择。
全球首个PD-L1抑制剂围手术期研究，有望为早期患者带来更优选择
作为全球首个探索PD-L1抑制剂围手术期治疗的大规模III期临床试验，AEGEAN研究样本量充足，且设计严谨[7]。AEGEAN研究采用了EFS（通过盲法独立中央审查评估）和pCR双重研究终点。关键的次要终点是MPR、DFS和OS。大型III期AEGEAN研究为早期患者带来了高级别循证医学证据，在首次中期分析时即观察到EFS和pCR的明显获益。更新结果显示，围术期给予度伐利尤单抗治疗不影响可切除NSCLC患者的手术治疗，包括手术的可行性、手术方法和方式、手术时机等方面。总体而言，新辅助度伐利尤单抗联合化疗用于可切除NSCLC患者安全可行。研究结果对于临床实践具有重要指导和意义，有望为可切除NSCLC患者提供更优的治疗选择。
EFS明显获益，有望转化为OS获益
通过对AEGEAN研究结果进一步分析，可以发现在可切除NSCLC患者中，与单纯新辅助化疗相比，度伐利尤单抗围手术期治疗联合新辅助化疗在两项主要终点EFS（HR=0.68；P=0.004）和pCR（缓解率差异，13.0个百分点；P<0.001）方面均获得显著较好结果。
度伐利尤单抗治疗后的无事件生存期和病理完全缓解率改善广泛见于各亚组，包括PD-L1<1%的患者，而PD-L1≥50%患者的获益较大。度伐利尤单抗组患者的无事件生存期和病理完全缓解率改善幅度较大，但获益程度各异，Ⅱ期患者在病理完全缓解方面获益相对较大，ⅢA期患者（人数最多亚组）在无事件生存期方面获益相对较大。此外，根据吸烟状况定义的所有亚组均有获益，而当前和既往吸烟者获益最大，这一结果与其他免疫疗法试验的结果一致。
既往有研究显示，pCR与EFS和OS之间存在明显相关性，获得pCR的患者具有更好的生存获益。在AEGEAN研究中，度伐利尤单抗组已经显示出pCR和EFS获益的明显相关性，未来期待随着AEGEAN研究数据的进一步成熟，pCR、EFS获益能够转化为OS获益。
AEGEAN试验和近期其他试验（即CheckMate-816、IMpower010、KEYNOTE-091、Neotorch和KEYNOTE-671）的结果均证实，与化疗联合应用的免疫疗法（用于新辅助治疗、辅助治疗或两者）可为可切除NSCLC患者带来获益。AEGEAN试验结果证实了将新辅助和辅助免疫疗法优势相结合的围手术期疗法更具优势，该方案可在原发肿瘤和淋巴结转移灶存在时启动抗肿瘤免疫，并在术前和术后清除残留微转移灶。此外，一些研究显示，包含新辅助免疫疗法（单纯新辅助免疫疗法和围手术期免疫疗法）的治疗方案产生的益处似乎优于单纯辅助免疫疗法，未来值得进一步探索。
总结
AEGEAN研究证实了围手术期全程免疫治疗的可行性。围手术期免疫治疗这一新手段结合越来越微创的外科治疗方法，体现了更加精准的治疗理念，有望进一步提升早期肺癌患者的治疗水平。
1.Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A. Cancer statistics, 2022. CA Cancer J Clin. 2022 Jan;72(1):7-33.
2. Goldstraw P, Chansky K, Crowley J, Rami-Porta R, Asamura H, Eberhardt WEE, et al. The IASLC lung cancer staging project: proposals for revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (Eighth) edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol 2016;11:39–51.
3. Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. LACE Collaborative Group. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol. 2008 Jul 20;26(21):3552-9.
4. NSCLC Meta-analysis Collaborative Group. Preoperative chemotherapy for non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of individual participant data. Lancet. 2014 May 3;383(9928):1561-71.
5. John VH, David H, Tetsuya M, et al. AEGEAN: A Phase 3 Trial of Neoadjuvant Durvalumab + Chemotherapy Followed by Adjuvant Durvalumab in Patients with Resectable NSCLC. 2023 AACR CT005.
6. T. Mitsudomi,et al.Surgical Outcomes with Neoadjuvant Durvalumab + Chemotherapy Followed by Adjuvant Durvalumab in Resectable NSCLC (AEGEAN).2023 WCLC, OA12.05.
7. Heymach JV, Harpole D, Mitsudomi T, et al. Perioperative Durvalumab for Resectable Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2023;389(18):1672-1684. doi:10.1056/NEJMoa2304875.
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