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【前沿进展】异常T细胞基因表达谱可预测NSCLC对PD-1单抗治疗无应答

2023年12月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

探寻PD-1单抗治疗相关的疗效预测标志物是近年来临床研究的热点。近期研究者开发了一款可常规临床应用的PD-1 T肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）检测平台，以用于预测非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受PD-1单抗治疗的应答。近期，研究结果发表于Clinical Cancer Research杂志。

研究简介

PD-L1高表达与NSCLC接受PD-1单抗治疗的疗效相关。目前，临床上已经将PD-L1表达水平（IHC检测）作为疗效预测因子。然而，有研究发现，PD-L1高表达并不意味着患者接受PD-1单抗治疗就一定有疗效。因此，临床上仍需要探寻更强效的生物标志物，可以更为精准的预测患者是否可从PD-1单抗治疗中获益，尤其是具有非常高的阴性预测值（NPV）的标志物，可帮助临床筛选出不能从PD-1单抗治疗中获益的患者，而这些患者可考虑采用其他治疗策略。

研究团队既往已报道了高水平PD-1T肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）可以作为PD-1单抗治疗长期获益的新预测标志物，这一标志物具有很高的NPV。PD-1T是一类PD-1+ T细胞，表型异常，肿瘤特异性PD-1高表达，因此很容易识别肿瘤细胞。PD-1T TILs可以通过基于算法的PD-1 IHC检测进行定量，虽然数字图片分析可以精准定量PD-1蛋白的表达，但是在不同中心这一检测方法很难统一验证，在临床实践中的应用受限。本研究旨在开发可靠的检测平台，以检测PD-1T TILs相关的表达谱，同时使其能够在临床实践中广泛应用。

研究纳入152例IV期NSCLC患者，患者接受PD-1单抗作为二线或后线治疗。排除合并EGFR突变或ALK重排的患者，最终115例患者纳入本次分析，将其分为训练集（n=94）和验证集（n=21）。所有患者均接受单药治疗。

研究结果

PD-1T表达检测谱的开发
为开发一款可预测PD-1T TIL浸润的mRNA表达谱，研究选择了94例训练集患者治疗前的标本进行检测，其中58例（62%）患者的标本可以提取高质量的RNA进行表达分析。这58例患者中，12例获得了12个月的疾病控制（简称DC12m），DC12m被选择作为主要临床治疗结局。与既往研究结果一致，肿瘤组织中PD-1T TIL/mm2的数目在取得DC12m的患者显著高于疾病进展（PD）的患者（P<0.001），见下图1。研究将90个PD-1T TIL/mm2定义为PD-1T IHC高表达。12例取得DC12m的患者均属于PD-1T IHC高表达，而46例PD的患者中，29例（63%）为PD-1T IHC低表达，17例（37%）为PD-1T IHC高表达。

图1 肿瘤组织中PD-1T TIL/mm2的数目（采用数字IHC定量法）

研究者Nanostring nCounter检测平台开发的PD-1T 表达检测谱可很好的区分既往已取得DC12m的PD-1T IHC高表达组和既往PD的PD-1T IHC低表达组（P<0.0001，见下图2和3），ROC曲线下面积（AUC）为0.97（95%CI：0.93-1.00）（图3-G）。研究者目标为PD-1T 表达检测谱可以取得≥90%的敏感性和≥50%的特异性，因此，将0.35设定为PD-1T表达检测谱高评分和低评分低cut-off值（图3-F）。

图2 训练集中，获得DC12m的PD-1T IHC高表达患者和获得PD的PD-1T IHC低表达患者：PD-1 T表达谱相关基因热力图

图3 训练集中，获得DC12m的PD-1T IHC高表达患者和获得PD的PD-1T IHC低表达患者，PD-1 T表达检测谱评分对比，黑线为cut-off值0.35；G. 训练集中PD-1 T表达检测谱评分预测DC12m的AUC曲线

PD-1T表达检测谱验证
研究同时在42例接受免疫治疗验证队列中评估了PD-1T表达检测谱的预测价值。验证队列中，6例（14%）患者取得DC12m，36例（86%）患者表现为PD。

在验证队列中，与采用IHC进行PD-1T TILs定量检测观察到的模式一致，PD-1T表达谱评分在取得DC12m的患者中显著更高（P<0.01），见下图4。在6例取得DC12m的患者中，均观察到更高的PD-1T表达检测谱评分（定义为≥0.35）；而PD的患者中，大多数表现为低的PD-1T表达检测谱评分（定义为<0.35，特异性64%），PPV为32%，NPV为100%，AUC为0.87（95%CI：0.74-0.99），见下图4和5。

图4 验证队列中，DC12m患者（n=6）和PD患者（n=36），PD-1T表达检测谱评分对比

图5 验证队列中，评估PD-1T表达检测谱评分的AUC曲线

总结

本研究开发了一款可以临床应用的mRNA表达谱。采用Nanostring nCounter检测平台评估PD-1T TILs，这一表达检测谱具有很高的敏感性和NPV，可较好的预测患者接受PD-1单抗治疗是否有应答。

参考文献

A dysfunctional T cell gene signature for predicting non-response to PD-1 blockade
in non-small cell lung cancer that is suitable for routine clinical diagnostics. http://aacrjournals.org/clincancerres/article-pdf/doi/10.1158/1078-0432.

CN-127242
过期日：2024-3-25
*本文由阿斯利康提供支持，仅供医疗专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-邓文普

2023年12月31日

欧阳波

酒钢医院 | 呼吸内科

内容很精彩，值得学习！

2023年12月31日

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路漫漫其修远兮,吾将上下而求索

2023年12月30日

王隆来

上海市监狱总医院 | 肿瘤内科

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