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陈奇勋教授：围术期免疫治疗“夹心饼”模式将改变可手术NSCLC临床实践，RATIONALE-315研究高pCR率引关注

01月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年拉开序幕，回顾2023年各大学术会议，在非小细胞肺癌（NSCLC）领域，围术期免疫治疗是一个年度关键词，从辅助治疗、新辅助治疗到结合二者的“夹心饼”式治疗方案，NSCLC围术期免疫治疗正处于一个快速发展的阶段。【肿瘤资讯】特邀RATIONALE-315研究PI浙江省肿瘤医院陈奇勋教授分享NSCLC围术期免疫治疗带来的新思考，并展望未来的探索方向

陈奇勋

浙江省肿瘤医院肺外科主任医师
浙江省胸部肿瘤诊治研究重点实验室副主任
中国医师协会胸外科医师分会委员
中国抗癌协会康复会胸外科分会常务委员
浙江省医学会胸外科分会主委
浙江省抗癌协会食管癌专业委员主委
浙江省抗癌协会肺癌专业委员会常务委员
浙江省抗癌协会肿瘤微创专业委员会委员
浙江省医学会胸心外科学分会委员

“夹心饼”模式已逐渐成为NSCLC围术期免疫治疗主流，有望为患者带来更大治愈机会

您能否首先介绍一下，NSCLC围术期免疫治疗近年来取得的进展？随着越来越多数据的报导，您是如何看待“夹心饼”模式后续在临床中的运用前景的?

陈奇勋教授：NSCLC的围术期免疫治疗发展速度令人侧目，首先在单纯辅助治疗及单纯新辅助治疗各有临床研究取得成功，近两年间，“新辅助+辅助”免疫全程治疗的“夹心饼”模式研究井喷，RATIONALE-315、AEGEAN、CheckMate-77T、KEYNOTE-671等多项重磅III期临床研究都公布了研究数据，均展示出高病理缓解率和生存获益，有望为患者带来更大治愈机会。

“夹心饼”模式在机制上结合了新辅助免疫治疗与辅助免疫治疗的优势，术前新辅助治疗可缩瘤降期，减轻患者肿瘤负荷，提高手术根治性，同时在肿瘤抗原最丰富的时刻通过免疫检查点抑制剂（ICIs）激活特异性T淋巴细胞，有望达到更好的免疫治疗疗效。术后辅助免疫治疗，有助于进一步清除隐匿性的残余肿瘤、降低复发风险。

可以预见“夹心饼”未来将有望成为NSCLC围术期治疗的标准模式，在临床实践中为更多患者带来获益。我们也期待未来围术期免疫治疗联合方案进一步拓展，或通过优势患者的精准筛选以实现更好的疗效。

RATIONALE-315研究以优异疗效获得高度关注，pCR率刷新纪录有望造福更多患者

今年，多项NSCLC围术期“夹心饼”治疗模式临床研究公布数据，这其中您认为RATIONALE-315研究数据对中国患者有什么样的价值?

陈奇勋教授：截止目前，RATIONALE-315研究取得了NSCLC围术期免疫治疗研究中最高的pCR率与MPR率，让其在一众“夹心饼”模式的III期研究中备受关注。

RATIONALE-315研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究。研究共纳入453例中国患者，旨在评估可切除Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者接受替雷利珠单抗联合含铂双药化疗“新辅助+辅助”围术期免疫全程治疗的疗效和安全性（图1）。其研究的主要终点是独立中心病理实验室盲审评估的MPR（主要病理缓解）和独立盲态中心审阅评估的EFS（无事件生存期）。本次ESMO大会上重磅公布了RATIONALE-315研究MPR率（主要病理缓解率）、pCR率（病理完全缓解率）、手术率等关键研究数据。

图1. RATIONALE 315研究设计

作为该研究的主要研究者之一，我认为该研究取得了令中国胸外科医生非常惊喜的结果。在病理缓解方面的表现，替雷利珠单抗联合化疗组取得了41%的pCR率，较对照组（6%）显著提高35%（P＜0.0001），MPR率也达到了56%，较对照组（15%）提高了41%。对比同类研究数据，这一结果在数值上可谓“遥遥领先”。亚组分析显示，无论患者PD-L1表达水平、组织类型，患者均可从替雷利珠单抗联合化疗的治疗中显著获益。既往多项研究一致表明pCR和MPR可以预示更好的EFS（无事件生存期）以及OS（总生存期）。随着替雷利珠单抗RATIONALE-315研究的MPR和EFS双终点全面报阳，让我们更加期待高pCR率和MPR率能为患者带来更好的EFS获益，并最终能够转化为OS的获益，让更多患者实现治愈！

围术期免疫治疗不影响手术执行和手术结局，手术技巧和手术范围等问题有待进一步探索

随着可手术NSCLC的围术期治疗进入免疫时代，对外科医生的手术开展会带来哪些改变？

陈奇勋教授：NSCLC围术期“新辅助+辅助”免疫全程治疗模式获益显著，对手术是否有改变成为外科医生关注焦点，主要包括手术切除率、手术方式、手术难度等。

首先是新辅助免疫治疗后的手术切除率，目前披露手术数据的III期研究如RATIONALE-315、AEGEAN、KEYNOTE-671、CheckMate-816等显示，免疫组的手术率均高于化疗组，提示新辅助免疫治疗并不会对手术取消产生不利影响。其中RATIONALE-315研究中替雷利珠单抗联合化疗组手术率高达84%，超越目前同类Ⅲ期临床研究，且患者因疾病进展或不良反应取消手术的比例仅为4.9%，最大化患者接受根治性手术的机会，让更多NSCLC患者实现治愈可能。

第二对于手术方式和手术难度，从目前已有III期研究数据中看到，新辅助免疫治疗可创造更多微创手术及R0切除的机会，让更多患者有机会接受低创伤的手术类型，有利于患者术后身体功能恢复。手术难度方面，新辅助免疫治疗带来的T细胞杀伤作用，可能使瘤床组织形态发生变化，需要临床医生总结适用于新辅助免疫治疗后的手术技巧。就目前我中心的经验和探索而言，新辅助免疫治疗整体不增加手术难度，如果新辅助免疫治疗使肿瘤缩小或降低原发灶对大血管等特殊结构的侵犯，可能有利手术开展。

此外，现有的围术期免疫治疗III期临床研究入组患者为初治可手术患者，均未考虑“转化治疗”，即将初始判定不可手术的NSCLC转化为可手术的用法，这可使一部分患者重新获得根治性手术的机会。另外，对新辅助免疫治疗后肿瘤缩小明显的可手术患者，术中是否有机会缩小切除范围或行选择性淋巴结清扫的可能性也还没有结论。这些问题有待更多研究和探索给出答案。

筛选治疗优势人群是重要探索方向，最佳治疗方案期待更多探索

那么，最后您能否分享一下，在“夹心饼”模式研究取得成功后，未来在NSCLC的围术期治疗中，还有哪些需要解决的问题？您对于未来的探索还有哪些展望？

陈奇勋教授：“夹心饼”模式研究的成功只是一个开始。接下来我们还需要面对更多的临床探索，也有更多的问题需要解答，特别是免疫治疗的优势获益人群。例如目前的研究主要纳入的是II-III期患者，那么对于具体的某一分期、某一分型的患者，接受怎样的治疗模式可以最大化获益，是否可以进行除了分期之外的针对性研究？或者应用液体活检和生物标志物探索不同患者中的疗效，指导围术期免疫治疗的开展？

此外是最佳治疗方案问题，目前几项取得成功的“夹心饼”模式研究基本采用了“3或4周期新辅助+为期一年左右辅助”的免疫治疗方案。目前对于新辅助治疗周期数的设置暂无定论，新辅助治疗周期的增加可能与更好的疗效有关但也可能增加对手术的影响，RATIONALE-315研究中采用3~4周期新辅助方案，在术前有效缩瘤降期的同时，也充分满足临床中灵活选择最佳手术时机的需求，这一思路值得参考。对于免疫辅助治疗，各项研究的治疗时长均定为1年左右，但无法验证1年时长是否为最优解。一方面从免疫治疗用于晚期NSCLC的经验来看，达到缓解的患者持续用药可长期获益，更长的辅助治疗周期是否可能会带来更好生存获益？另一方面对于经新辅助治疗达到pCR的患者，是否需探索更适合的辅助治疗周期？为此临床实践中如何根据患者个性化选择围术期免疫治疗方案需要进一步探索，精准开展个体化治疗方案。

总之，拥有了好的武器，接下来我们还需要将武器用对地方，学会熟练自如地使用这把武器，这样才能更好地对抗NSCLC，为患者带来更多获益！

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯- Olivia

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