我国胃癌发病负担沉重，且多数患者发现时已是中晚期，治疗效果不佳。近年来，免疫治疗为晚期胃癌带来新希望。全球多中心Ⅲ期临床试验RATIONALE-305结果刷新了晚期胃癌患者长生存数据，得到了国内外专家的普遍认可。基于亮眼的数据，2023年2月份，替雷利珠单抗晚期胃癌一线适应症获得国家药品监督管理局（NMPA）批准。近日，替雷利珠单抗胃癌和食管癌一线适应症被纳入新版国家医保目录，极大提高了药物可及性，为更广大胃癌患者带来福音。
【肿瘤资讯】栏目特邀江苏省人民医院肿瘤内科陈晓锋教授点评替雷利珠单抗晚期胃癌一线治疗适应症被纳入国家医保目录的意义。
本期特邀嘉宾—陈晓锋 教授
专家介绍
江苏省人民医院 肿瘤内科
主任医师 硕士研究生导师
中国临床肿瘤学会青年专家委员会 副主委
中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会 常委/副秘书长
中国抗癌协会食管肿瘤整合康复专委会 常委
中国抗癌协会中西医整合结直肠癌专委会 委员
江苏省整合医学研究会遗传性肿瘤专业委员会 副主委
江苏省抗癌协会肿瘤营养专业委员会 副主委
江苏省研究型医院学会肝胆肿瘤精准治疗专委会 常委
江苏省抗癌协会复发与转移专业委员会青委会 副主委
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会青委会 工作秘书
江苏省医师协会结直肠癌专业委员会青委会 副主委
主编临床研究专著4部，发起了十余项IIT临床研究
发表SCI论文40余篇（第一/通讯）
引领创新，整合指南，加速胃癌规范化管理
陈晓锋教授：我国胃癌新发病例数位居全球首位，每年新发病例接近全球总数的一半。根据中国胃肠外科联盟近10年的数据统计，总体进展期胃癌比例较高。因此我国胃癌的发病特点就是发病基数大、负担重、诊断分期偏晚[1]。
针对胃癌的治疗方法有很多，包括内镜治疗、手术治疗、化疗、靶向和免疫治疗等。目前主要采用以手术治疗为主的综合治疗，包括术前诊断评估、术前新辅助治疗、规范化手术及术后辅助治疗。随着内镜技术和癌症筛查的推广，早期胃癌检出率逐年提高。中国胃肠肿瘤外科联盟数据统计，2014—2016年我国88,340例胃癌患者中早期胃癌占比为19.5%，并在逐年提升，部分早期胃癌患者可以进行内镜下治疗，无病生存率（DFS）较高[2]。但我国国情使然，早期胃癌占比很低，大多数患者就诊时已经处于进展期，治疗效果不佳，而现有的治疗方案难以进一步改善疗效，故亟待寻找新型治疗策略。
尽管晚期胃癌的化疗方案不断进展优化，但晚期胃癌的一线化疗疗效仍不佳，化疗方案在晚期胃癌治疗大概只有不到一年的中位总生存；而靶向治疗在晚期胃癌当中也仅仅在抗HER2的治疗获得了比较好的结果。但是非常遗憾我们抗HER2治疗在一线获得阳性结果这么多年以后，在二三线治疗中获益非常有限。当然近年来ADC药物，不断取得了一些进展，值得期待。近年来，PD-1/PD-L1抑制剂在胃癌领域掀起了研究热潮，几个大型临床研究包括了CheckMate 649[3]、ORIENT-16[4]、KEYNOTE-811[5]研究等，均显示了PD-1/PD-L1抑制剂在晚期胃癌中具有确切的疗效。尤其是KEYNOTE-811研究在HER2阳性患者中，用化疗联合免疫再加上抗HER2治疗，进一步提升了患者的PFS和OS，疗效显著[5]。
由于PD-1/PD-L1抑制剂在晚期胃癌治疗中取得了卓越的进展，这使得其陆续获得FDA及国内外指南的认可，开启了免疫治疗在胃癌的规范化管理。自2018年我国CSCO指南明确将免疫检查点抑制剂推荐作为晚期转移性胃癌的三线治疗（III级推荐，1A证据）[6]以来，随着免疫药物的拓展，治疗窗口不断前移，已进入一线治疗的标准推荐。
《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南（2023年版）》更新要点中，替雷利珠单抗联合化疗被纳入胃癌晚期一线的Ⅰ级1A类证据推荐[7]。主要基于RATIONALE-305[8]这样一项高级别循证依据且含有大量中国人群数据的全球多中心研究。替雷利珠单抗早在2023年2月份已经获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，联合氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于PD-L1高表达的局部晚期不可切除的或转移性的胃或胃食管结合部腺癌的一线治疗。
国内获批和纳入指南为替雷利珠单抗在临床的实践提供科学、规范化的指导，对于药物的临床应用具有指导性意义，有助于提升晚期胃癌的规范化诊疗。
优化一线治疗的研究设计，助力晚期胃癌患者迈向长生存
陈晓锋教授：RATIONALE-305研究是一项对比替雷利珠单抗或安慰剂联合铂类和氟尿嘧啶类药物化疗作为局部晚期不可切除或转移性GC/GEJC腺癌一线治疗的有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照、全球III期临床试验[8]。
▪️首先，这项研究纳入的人群具有全球胃癌流行病学的代表性：研究纳入了来自中国、欧美、日本、韩国等13个国家和地区、141家中心的997例HER2阴性局部晚期不可切除或转移性GC/GEJC患者。其中亚洲患者占比75%，各地区入组患者比例与胃癌全球患者分布一致。
▪️其次，在临床实践中，欧美和亚洲对于晚期胃癌患者化疗方案及化疗联合免疫治疗后的维持治疗阶段处置存在差异。为了高度契合临床中一线化疗方案的多样性，本研究允许各中心研究者根据临床实际及患者个体情况，自主选择化疗方案，且决定是否进行维持治疗，最大程度保证了受试者的获益。
▪️另外，在分层因素上，研究选取了包括患者入组的地域，腹膜转移，PD-L1的表达状态和治疗的化疗方案这四个分层因素。由于不同区域在患者的诊疗及预后方面本身就存在差异，而腹膜转移与否决定患者能否长期生存，是能否从免疫治疗中获益非常重要的疾病因素。PD-L1的表达状态也是近年来我们选择是否使用免疫检查点抑制剂的因素，尤其在胃癌当中非常重要的一个指标。最后，化疗的方案在各个地区也不太一样，因此这四个分层因素影响可以把这些诊疗差异更好地均衡到，有助于我们去选择可能获益的人群。
这项研究获得了非常好的结果，首先有最长的生存数据。全球ITT人群mOS为15个月，死亡风险降低20%；PD-L1阳性亚洲人群mOS高达19.3个月。在亚组人群中，900多例患者无论患者年龄、ECOG评分、性别、种族、化疗方案选择，是否发生腹膜转移，均获得了长期生存获益[8]。另外，在全球全人群中，近1/3的缓解患者持续缓解时间超过2年，意味着患者后续病情进展的风险大大降低。我所在的中心参与的一些临床研究有已经达到长期随访阶段的，在长期随访阶段，很多患者是处于两年治疗期以后持续用药、持续缓解的状态，免疫治疗的“拖尾”效应十分明显。最后在安全性方面，替雷利珠单抗联合化疗方案安全性可控；与安慰剂联合化疗相比，替雷利珠单抗联合化疗改善了患者健康相关生活质量，出现身体功能恶化的风险更低。
这项研究的开展和结果意义重大。
▪️对于患者而言，以替雷利珠单抗为代表的免疫治疗联合化疗安全可控，刷新了目前全球全人群晚期胃癌患者的生存纪录，且不受PD-L1表达高低、是否有腹膜转移、远处转移（肝转移）影响，研究能惠及更广泛的患者群体，并提升治疗信心和希望。更多患者获得长期的高质量生存，延缓疾病进展，推迟进入二线治疗的时间。此外，治疗相关不良事件发生率更低，替雷利珠单抗联合化疗对于原发灶的控制更好，贫血发生率更低，从而更好的改善患者的生活质量。
▪️对于学科发展来说，这项研究的目标是全球全人群患者的生存获益，必将改写晚期胃癌的治疗格局，促进胃癌学科的快速发展；另外，本研究设计上最大程度兼顾中西方差异，立足本土国情患者需求，同时放眼全球，从设计之初便将全球患者作为一个整体考虑，从全球视野下补充完善真实世界的临床用药经验和患者数据，对于整个学科后续拓展研究奠定了数据基础及研究经验；最后，这项研究由中国学者作为Leading PI，徐瑞华院长作为中国非常知名的胃癌专家，主导全球多中心研究，不断在临床研究道路上开拓创新、真正走向国际化获得认可，这为国内研究者提供了丰富的经验和自信，进而推动我国胃癌学科快速发展。
也正是基于研究的成功，直接促使晚期胃癌一线治疗适应症在国内快速获批。近日，替雷利珠单抗胃癌一线治疗适应症被成功纳入新版国家医保目录，药物可及性大大提高，满足患者临床用药需求。
实现医保覆盖，推动胃癌患者走向规范化、慢病化
陈晓锋教授：目前，替雷利珠单抗已相继获批非小细胞肺癌、肝胆胰肿瘤、胃肠肿瘤、食管癌等多个高发实体瘤，之前获批的11项适应症已全部纳入国家医保目录，成为纳入医保适应症最多的PD-1抑制剂。此次晚期胃癌一线治疗适应症的纳入必将造福更多中国肿瘤患者。
在规范化诊疗方面，替雷利珠单抗的证据级别、效价比得到了CSCO指南编写专家组的一致认可，指南推荐用药进入医保将进一步增强患者治疗选择的决心和希望，提升“好药”的规范化推广；推进我国胃癌规范化管理，离不开指南的落地执行，但往往一些优质好药因高昂的价格让医患双方望而却步，纳入医保后更实惠的价格让医生在临床诊疗上更聚焦药品有效性和患者的个体情况，更从容地应对价格挑战。
随着诊疗水平的提升，肿瘤治疗模式已趋向“慢病化”，常年的连续用药为患者带来沉重的经济负担。替雷利珠单抗纳入医保后，以更加亲民的价格解决了患者治疗的后顾之忧，降低晚期胃癌患者的治疗负担。药物的合理使用需要遵循安全、有效、经济、适量4个原则，这与国家医疗机构推进肿瘤领域向“慢病化”管理模式转化目标一致。更多肿瘤新药纳入医保，为患者提供更多有效、经济实惠的治疗选择，进而改善患者的生活质量。当然，以替雷利珠单抗为代表的PD-1类产品和其他创新药物能够快速进入医保，都是国家在推动“全民健康”所做的努力。
[1] 季加孚, 李沈, 陕飞, 等. 胃癌规范化诊疗与质量控制[J]. 中华消化外科杂志, 2023, 22(3): 322-325. DOI: 10.3760/cma.j.cn115610-20230227-00082.
[2] 苗儒林，李子禹，武爱文. 中国胃肠肿瘤外科联盟数据报告(2014-2016)［J］. 中国实用外科杂志，2018，38(1)：95-98.
[3] Lin Shen, Yuxian Bai, Xiaoyan Lin, et al.First-line nivolumab plus chemotherapy vs chemotherapy in patients with advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma: CheckMate 649 Chinese subgroup analysis 2-year follow-up.ESMO World Congress on Gastrointestinal Cancer 2022 Abstr P-86.
[4] Sintilimab plus chemotherapy（chemo）versus chemo as first-line treatment for advanced gastric or gastroesophageal junction（G/GEJ）adenocarcinoma（ORIENT-16）: first results of a randomized, double-blind, phase 3 study. 2021 ESMO, LBA53.
[5] Y. Janjigian. LBA-4 Initial data from the phase 3 KEYNOTE-811 study of trastuzumab and chemotherapy with or without pembrolizumab for HER2-positive metastatic gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) cancer. ESMO WORLD CONGRESS ON GASTROINTESTINAL CANCER 2021. DOI: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.06.011
[6] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会(CSCO)胃癌诊疗指南 2018[M]. 北京 :人民卫生出版社, 2018.
[7] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会(CSCO)胃癌诊疗指南 2023[M]. 北京 :人民卫生出版社, 2023.
[8] LBA80 - Tislelizumab (TIS) plus chemotherapy (Chemo) vs placebo (PBO) plus chemo as first-line (1L) treatment of advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GC/GEJC): Final analysis results of the RATIONALE-305 study.ESMO Congress 2023.
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