在驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗领域，靶向治疗已经建立了标准治疗模式，其中以EGFR、ALK两大靶点为代表，靶向药物的应用为患者带来了显著生存获益。如今，两大靶点靶向治疗药物都已经发展至第三代，并逐渐开始探索在早期患者中的临床应用。【肿瘤资讯】特邀吉林省肿瘤医院张晓凯教授与大家一起回顾这两大靶点相关靶向药物在可手术切除NSCLC患者中今年取得的新进展。
ALK-TKI：ALINA取得新突破
在不久前的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会中，ALINA研究首次公布研究结果[1]。ALINA是一项国际多中心、开放标签、III期随机对照临床研究，纳入可手术切除的IB（≥4cm）-IIIA期（UICC/AJCC 7th）ALK+ NSCLC患者。入组患者按1:1随机分配至阿来替尼组和化疗组，阿来替尼组患者在术后接受阿来替尼（600mg，bid）持续2年，化疗组则接受含铂化疗（q3w），复发后由研究者决定下一步治疗方案。
研究主要终点为研究者评估的无病生存期（DFS），先在II-IIIA期人群中进行DFS评估，后扩展至IIT人群（IB-IIIA期）。其他终点包括总生存期（OS）、中枢神经系统（CNS）DFS和安全性。分层因素包括疾病分期和人种。患者在基线和术后2年内，每12周进行一次包括头颅MR在内的复查与疾病评估；在术后3-5年内，每24周进行一次复查。
本次公布结果显示，数据截止2023年6月，总计257例患者纳入分析，其中阿来替尼组130例，化疗127例，两组间基线特征基本平衡。在II-IIIA期人群中，阿来替尼组相比化疗组显著改善了DFS（HR 0.24；95%CI 0.13-0.45；P＜0.001），而在IB-IIIA期患者中，阿来替尼组相比化疗组同样显著改善了DFS（HR 0.24；95%CI 0.13-0.43；P＜0.001），提示无论对于II-IIIA期患者还是IB-IIIA期患者，阿来替尼相比含铂化疗都可降低76%的复发或死亡风险。
此外，在包括年龄、性别、人种、体力状况评分、吸烟状态和区域淋巴结转移、II-IIIA期的患者亚组中，也均可观察到阿来替尼组患者的DFS获益。IB期患者虽然HR为0.21，但可能由于样本量过小，结果并无统计学差异。而在CNS DFS分析中，阿来替尼组对比化疗组同样观察到获益（HR 0.22 ；95%CI 0.08-0.58）。
在安全性方面，阿来替尼组患者接受辅助阿来替尼治疗的中位治疗持续时间为23.9个月，化疗组则为2.1个月，两组发生3/4级不良事件（AE）发生率分别为30%和31%，严重不良事件（SAE）发生率分别为13%和8%。阿来替尼组患者最常见的AE为血肌酸激酶升高、便秘、AST升高、ALT升高等，化疗组则为恶心、食欲下降、便秘、呕吐及贫血。
EGFR-TKI：ADAURA首度证明OS获益
ADAURA研究于ASCO大会上公布5年生存随访数据[2]。值得一提的是，并非仅有ADAURA研究进行过围术期治疗探索，例如国内首个NSCLC术后靶向治疗注册III期研究EVIDENCE，该研究纳入29个中心总计322例R0切除的II-IIIA期EGFR突变阳性的NSCLC患者，按1：1随机接受埃克替尼或辅助化疗，该研究于2021年WCLC公布的结果显示，埃克替尼组的DFS显著改善（47.0个月 vs. 22.1个月），埃克替尼组将3年DFS率提高了31.4%[3]；前瞻性、多中心、随机II期临床研究EVAN中对比了厄洛替尼对比化疗治疗R0切除的EGFR突变阳性IIIA期NSCLC患者，结果显示厄洛替尼组相比化疗组显著延长了DFS（42.4个月 vs. 21.0个月，P＜0.001），2年DFS率显著提高（81.4% vs. 44.6%，P＜0.001）[4]。不过，也有ADJUVANT研究与IMPACT研究未能取得阳性结果[5-7]。基于多项研究未能达成一致的结果，有研究者猜测，术后2年的辅助治疗意义仅在于延缓患者复发，并未能真正帮助患者清除未能切除的微小病灶，使得停药后便可能出现复发，患者未能取得理想长期获益。
而ADAURA研究却在OS获益方面取得阳性结果，获得成功。这是一项国际多中心、双盲、随机对照III期临床研究，旨在评估奥希替尼用于IB-IIIA期（UICC/AJCC 7th）存在EGFR 19del或21 L858R突变NSCLC患者完全切除术后辅助治疗的疗效和安全性。研究主要终点为由研究者评估II-IIIA期患者的DFS，关键次要终点包括IB-IIIA期患者的DFS、OS及安全性。该研究在全球范围内共计将682例患者进行随机化，其中奥希替尼组339例，安慰剂组343例。
此前，ADAURA研究由于DFS结果观察到明显疗效而于2020年提前揭盲[8,9]。DFS方面，在II-IIIA期患者中，奥希替尼辅助治疗相较于安慰剂提高了DFS获益（65.8个月 vs. 21.9个月，HR 0.23），而在IB-IIIA期患者中，奥希替尼同样提高了DFS获益（65.8个月 vs. 28.1个月，HR 0.23）。基于该结果，奥希替尼于多国获批术后辅助治疗适应症。
在本次ASCO大会更新的结果中，奥希替尼公布了5年生存随访数据，结果显示，在两组的中位随访分别达到60.4个月和59.4个月时，无论在II-IIIA期还是IB-IIIA期患者中，奥希替尼对比安慰剂均显著降低了死亡风险。在II-IIIA期患者中，两组的5年OS率分别达到85%和73%，奥希替尼组对比安慰剂组显著降低了51%的死亡风险（P=0.0004）。在IB-IIIA期患者，两组的5年OS率分别为88%和78%，奥希替尼组对比安慰剂组同样显著降低了51%的死亡风险（P＜0.0001）。结果显示，无论针对II-IIIA期患者还是IB-IIIA期患者，奥希替尼对比安慰剂均显示出具有临床意义和统计学意义的OS提高。亚组分析中，奥希替尼的获益也在包括疾病分期、既往辅助情况等多个亚组中与总体人群保持一致。
中国研究型医院学会胸外科学委员会委员
中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会委员
中国国际交流促进会肺癌防治分会委员
北京医学奖励基金会肺癌青年专家委员会常委
外科学组副组长
吉林省抗癌协会纵隔肿瘤专业委员会常委
吉林省抗癌协会食管癌专业委员会常委
吉林省抗癌协会肺癌专业委员会委员
两大明星靶点取得辅助治疗新突破，期待更多围术期治疗探索
EGFR和ALK是NSCLC中受到最高关注的两个关键靶点，也是目前拥有最多靶向治疗药物的靶点。在国内对应靶点的药物都已经发展至“三代同堂”。其中，第三代EGFR-TKI奥希替尼和第二代ALK-TKI阿来替尼的辅助治疗探索都取得了重要进展。ADAURA研究不仅是辅助靶向治疗中的重要临床研究，更是通过5年OS随访结果证明了辅助靶向治疗模式确实可为患者带来OS获益。该研究的成功，在进一步奠定其作为EGFR突变早期NSCLC患者辅助治疗方案地位的同时，也巩固了辅助靶向治疗模式的可行性，提示靶向治疗药物在辅助治疗中的应用不仅仅是延缓复发，而是可带来确切OS获益。未来对于更多靶点或也可尝试辅助靶向治疗的探索，为患者带来更好的预后。ALINA研究也成功帮助ALK-TKI在围术期跨出关键的第一步。未来，我们期待看到更多靶向治疗药物在围术期的探索，包括在新辅助治疗领域的应用等研究。
[1] B.J. Solomon, J.S. Ahn, R. Dziadziuszko, et al. ALINA: Efficacy and safety of adjuvant alectinib versus chemotherapy in patients with early-stage ALK+ non-small cell lung cancer （NSCLC）. 2023 ESMO, LBA 2.
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