EGFR-TKI在早期EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者中已开展较为广泛的探索，并取得了卓有成效的临床研究成果。基于多项临床研究数据，早期肺癌术后的标准治疗实现了从传统年代的辅助化疗到精准治疗时代的辅助靶向治疗的转变。而在辅助靶向治疗被广泛应用的同时，临床实践中仍面临的问题及未来研究方向有哪些？是临床医生共同关注的问题。本期【肿瘤资讯】特邀天津医科大学总医院张鹏教授分享辅助靶向治疗领域进展以及不同分期患者的基因检测/辅助治疗相关问题与未来方向。
天津医科大学总医院心胸外科科主任
中华医学会胸心血管外科学分会青年委员会委员
中国抗癌协会纵隔肿瘤专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗外科专业委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会胸外科分会委员
中国医疗保健国际交流促进会肺癌预防与控制分会委员
中国老年保健协会肺癌专业委员会常委
天津市医学会胸外科分会常委
天津市医师协会胸外科医师分会副会长
天津市医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会委员
天津市抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员
天津市医疗健康学会胸外科专业委员会副主任委员
天津市医疗健康学会肺部肿瘤多学科诊疗专业委员会副主任委员
辅助靶向治疗开启早期肺癌精准治疗新时代
在传统化疗时代，含铂双药辅助化疗是完全切除II-III期NSCLC患者的标准治疗方案。既往LACE META分析显示[1]，此类患者接受辅助含铂化疗的5 年绝对生存获益为 5.4%（HR=0.89，P=0.005）。在靶向治疗进入早期肺癌治疗领域之前，含铂辅助化疗一直以来是可切除II-IIIA期患者的标准治疗手段，但疗效和生存获益非常有限。EGFR-TKI是肺癌精准治疗时代的引领者，在晚期治疗领域取得了突破性的进展并改变了晚期EGFR突变患者的治疗格局。基于此，研究者开始在早期肺癌患者中探索不同EGFR-TKI的疗效和潜力，包括BR.19、RADIANT、SELECT、IMPACT、ADJUVANT、EVAN、EVIDENCE等多项临床研究的探索。值得关注的是，EVAN、EVIDENCE 等研究取得了较好的无病生存期（DFS）结果。其中EVAN研究是探索厄洛替尼对比化疗辅助治疗完全切除术后IIIA期EGFR突变NSCLC患者的多中心随机II期研究，其43个月随访结果显示，厄洛替尼组的中位OS达到84.2个月（vs. 61.1个月，HR 0.318），5年生存率达到84.8%（vs. 51.1%），显示出厄洛替尼辅助治疗对比辅助化疗，在IIIA期EGFR突变的NSCLC患者中具有临床意义的OS改善[2]，而EVIDENCE探索了埃克替尼对比标准辅助化疗在EGFR突变 NSCLC 完全切除术后辅助治疗的疗效和安全性。结果显示埃克替尼对比化疗显著延长患者的中位DFS（47.0个月 vs 22.1个月，HR=0.36，P＜0.0001）[3]。基于此，埃克替尼已获批并获得CSCO指南的推荐。但总体而言，辅助治疗是否可带来OS获益以及IB期患者是否可获益于辅助治疗仍有争议，仍需更多研究和探索。
ADAURA研究是辅助靶向治疗领域备受瞩目的研究之一，该研究评估了IB-IIIA期（第7版TNM分期）EGFR敏感突变（19外显子缺失或21外显子L858R突变）NSCLC患者手术完全切除±辅助化疗后，接受3年奥希替尼辅助治疗的疗效和安全性。2020年NEJM杂志公布的结果显示该研究达到主要DFS终点[4]，奥希替尼组和安慰剂组的中位随访时间分别为22.1个月和14.9个月，II-IIIA期患者中，奥希替尼组和安慰剂组的中位DFS分别为未达到和19.6个月（HR=0.17，P<0.001）。IB-IIIA期（总人群）中，奥希替尼组和安慰剂组的中位DFS分别为未达到和27.5个月（HR=0.20，P<0.001）。今年JCO杂志公布的DFS更新数据显示，II-IIIA期患者中，奥希替尼组和安慰剂组的中位DFS分别为65.8个月和21.9个月（HR=0.23）。IB-IIIA期（总人群）中，奥希替尼组和安慰剂组的中位DFS分别为65.8个月和28.1月（HR=0.27）[5]。在今年ASCO大会上公布了总生存期（OS）结果并更新DFS结果[6]。截至2023年1月27日，总人群（IB-IIIA期）中，奥希替尼组和安慰剂组的中位随访时间分别为60.4个月和59.4个月，奥希替尼组和对照组的中位OS均尚未达到，两组的5年OS率分别为88%和78%，死亡风险下降51%（HR=0.49, P<0.0001）。在II-IIIA期患者中，奥希替尼组和对照组的5年OS率为85% vs 73%（HR=0.49，P<0.001）。大型III期ADAURA研究首次展现出，辅助靶向治疗可为早期EGFR突变肺癌带来明显的OS获益，为此类患者取得长期生存获益提供了高级别循证依据，也带来了更多的治愈机会。
精准治疗时代之IA/IB/II/III期患者的基因检测与个体化辅助治疗
在传统治疗时代，IB期非小细胞肺癌是否可进行辅助化疗有争议。而如今辅助靶向治疗取得了多项研究成果，例如ADAURA研究即取得了EGFR突变患者术后辅助靶向治疗的积极阳性结果。我认为所有IB期NSCLC患者需要进行术后的常规基因检测，此类患者及时进行术后基因检测，若携带经典EGFR基因突变，建议给予术后辅助靶向治疗。ADAURA研究显示，给予EGFR突变患者口服奥希替尼术后辅助治疗，一方面显示出长期OS和DFS的积极阳性结果，另一方面奥希替尼辅助治疗安全性良好，不会增加不良事件，临床实践中可观察到患者的依从性和耐受性良好。
在传统治疗时代，IA期NSCLC患者不需要接受术后辅助治疗，而在如今精准治疗时代，术后辅助靶向治疗尚没有明确的临床研究证据。而临床实践中，对于术后病理诊断发现患者具有高危病理因素时，例如微乳头成分、实体型成分、或气道播散等病理高危因素，临床上建议进行基因检测并给予术后辅助治疗。
关于术前是否进行基因检测：对于I/II期NSCLC患者，临床上不常规推荐早期NSCLC患者进行术前EGFR基因检测，原因包括：第一，目前暂无研究支持进行术前的基因检测，第二，术前新辅助靶向治疗用于EGFR突变早期NSCLC患者疗效的临床研究数据不成熟，第三，新辅助靶向治疗相比免疫联合化疗模式并没有体现出较大的疗效和优势。另外对于III期NSCLC患者，若患者为腺癌并计划进行术前新辅助治疗，推荐患者进行术前的基因检测，对于无驱动基因突变患者，建议考虑免疫联合化疗作为新辅助治疗。
临床亟需解决的问题及未来探索方向
术后给予靶向辅助治疗例如口服奥希替尼3年，有明确的研究数据支持。对于临床实践中术后辅助治疗3年且无疾病进展的患者，是否需要继续给予药物维持治疗是有待探索的问题。目前临床建议是给予此类患者停药，并密切观察。
在术后辅助靶向治疗过程中出现疾病复发是目前临床面临的复杂问题之一，复发患者可能是局部复发或远处转移，或二者兼具。在这种情况下，临床上通常建议重新进行基因检测，观察基因突变状态和患者临床情况，并根据个体情况进行后续治疗。
此外，ctDNA检测是未来的重要探索方向，从临床实践案例及目前临床试验数据可见，ctDNA检测对于预测患者复发或转移具有较大的潜力，但目前关于ctDNA的检测方法和结果判读标准，均有较大的争议，并存在不规范之处。总体而言，ctDNA检测具有极大的潜力和前景，但需要进一步研究和探索，同时需要规范化标准指导临床实践。
[1] Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol. 2008 Jul 20;26(21):3552-9. doi: 10.1200/JCO.2007.13.9030. Epub 2008 May 27. PMID: 18506026.
[2] Yue D, Xu S, Wang Q, et al. Updated Overall Survival and Exploratory Analysis From Randomized, Phase II EVAN Study of Erlotinib Versus Vinorelbine Plus Cisplatin Adjuvant Therapy in Stage IIIA Epidermal Growth Factor Receptor+ Non–Small-Cell Lung Cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2022, 40(34): 3912-3917.
[3] ZHOU C, HE J, SU C, et al. lcotinib versus chemotherapy as adjuvant treatm nt for stage Il－III EGFR-mutant NSCLC (EVIDENCE): A randomized, open-label, phase 3 study. J Thorac Oncol, 2021, 16 (3): S232-S233.
[4] Wu YL, Tsuboi M, He J, et al. ADAURA Investigators. Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2020 Oct 29;383(18):1711-1723. doi: 10.1056/NEJMoa2027071. Epub 2020 Sep 19. PMID: 32955177.
[5]Herbst RS, Wu YL, John T, et al. Adjuvant Osimertinib for Resected EGFR-Mutated Stage IB-IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer: Updated Results From the Phase III Randomized ADAURA Trial. J Clin Oncol. 2023 Apr 1;41(10):1830-1840. doi: 10.1200/JCO.22.02186. Epub 2023 Jan 31.
[6] Tsuboi M, Herbst RS, John T, et al. Overall Survival with Osimertinib in Resected EGFR-Mutated NSCLC. N Engl J Med. 2023 Jul 13;389(2):137-147. doi: 10.1056/NEJMoa2304594. Epub 2023 Jun 4. PMID: 37272535.
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