免疫治疗的飞速发展，不仅重塑了晚期肺癌的治疗格局，也为围术期患者的进一步获益带来了更多希望。2023年，免疫治疗在晚期肺癌和围术期肺癌中均取得了重大丰收，多项研究结果公布了喜人的成绩。【肿瘤资讯】特别邀请鞍山市肿瘤医院满莉教授倾情梳理免疫治疗的重大进展，并分析了免疫治疗面临的难题。
本期特邀专家—满莉 教授
鞍山市肿瘤医院肿瘤内科 主任
辽宁省百千万人才工程千层次人才
鞍山市医学会肿瘤分会主任委员
鞍山市抗癌协会临床化疗专委会主任委员
鞍山市肿瘤质控中心主任委员
鞍山市知名医生
鞍山市劳动模范
国际肺癌联盟 委员
北京肿瘤防治研究会常委
辽宁省免疫学会肿瘤免疫分会 副主任委员
辽宁省细胞生物学学会肿瘤精准医疗专委会 肺癌学组、 淋巴瘤学组副主任委员
辽宁省抗癌协会靶向治疗委员会常委
辽宁省抗癌协会肿瘤标志委员会常委
辽宁省细胞生物学学会肿瘤MDT专委会常委
硕果累累，免疫治疗在晚期NSCLC中取得众多进展
满莉教授：免疫治疗已成为驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准治疗选择，且越来越多的免疫检查点抑制剂类药物丰富了临床治疗的选择。今年，多个药物有了更多的循证医学证据的支持。例如CHOICE-01研究，是一个比较特瑞普利单抗或安慰剂联合化疗治疗无EGFR/ALK突变晚期非小细胞肺癌的双盲、随机、Ⅲ期临床研究。该研究结果显示，在常规化疗的基础之上，联合特瑞普利单抗可显著延长患者整体的生存（23.8个月 vs. 17.0个月)，降低27%的死亡的风险。亚组分析显示当中，非鳞NSCLC患者的总生存（OS）获益更大，两组中位OS分别为27.8个月和15.9个月（HR=0.50）[1]。
KEYNOTE-042研究中帕博利珠单抗在TPS≥1%的非小细胞肺癌患者更长时间随访数据显示，无论PD-L1 TPS表达如何，OS结果均倾向于帕博利珠单抗方案（对比化疗）（TPS≥50%，TPS≥20%，TPS≥ 1%的HR为别为0.68 ，0.75，0.79 ， 帕博利珠单抗治疗的5年OS分别为21.9%、19.4%和16.6%[2]。这样的数值让人非常振奋，因为，其再次证实免疫检查点抑制剂能够为PD-LI阳性患者带来更长久的生存获益。
ASTRUM-004研究进行了斯鲁利单抗联合化疗一线治疗鳞状NSCLC的III期临床研究。中位随访31.1个月时，相较于化疗组，斯鲁利单抗联合化疗组无进展生存期（PFS）从5.7个月延长到8.3个月（HR=0.55），OS从18.2个月延长到22.7个月（HR=0.73）[3]。基于该临床研究，斯鲁利单抗被纳入到目前的标准推荐当中。
RATIONALE-304 研究和RATIONALE-307研究是替雷利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞状/鳞状NSCLC。基于这两项临床研究，替雷利珠单抗已获批相应的适应症，且已纳入医保。今年，该研究在分子生物学标志物方面的探索公布了数据，ctDNA水平分析结果显示，两项研究中的患者基线时到首次缓解时ctDNA水平均显著降低，未发现两项研究中的患者从基线时到疾病进展时ctDNA存在明显变化。与ctDNA处于可检测水平的患者相比，首次缓解时检测不到ctDNA的患者中位PFS和OS显著更长。
当然，除此之外还有一些临床研究。例如PD-1与LAG-3的联合，在常规化疗的基础上，免疫检查点抑制剂联合LAG-3；联合抗血管生成治疗，与双抗的联合等，陆陆续续也进行了相应的临床研究。虽然仅是初显端倪，但是为未来免疫的一线应用进行了更加积极的探索。
佳报频传，免疫治疗围术期治疗取得亮眼成绩
满莉教授：目前，围术期治疗是多学科讨论中讨论最积极的部分。过去在没有免疫治疗的时代，仅仅通过化药的治疗，患者获益非常有限。目前免疫联合治疗为患者带来了更多的病理完全缓解（PCR）率和主要病理学缓解（MPR）率，同时也使部分初始不能手术的患者取得了更多的转化治疗的机会。CheckMate 77T研究比较了在常规化疗基础之上联合纳武利尤单抗新辅助治疗，手术后再采用纳武利尤单抗辅助治疗的临床研究。选择的患者是可手术切除的II-IIIb期NSCLC患者。2023年ESMO大会上该研究报告，与对照组相比，纳武利尤单抗联合化疗/纳武利尤单抗组无事件生存期（EFS）有明显的改善（NR vs 18.4个月，HR＝0.58，P=0.00025），18个月EFS率为70% vs 50%[4]。
NEOTORCH研究也是受到广泛关注的一个临床研究，其针对可切除II/III期NSCLC患者围手术期，对比特瑞普利单抗联合化疗和化疗的研究。中期EMS分析显示，相比于单纯化疗，特瑞普利单抗围手术期治疗可明显延长EFS，疾病进展或死亡风险下降了60%[5]。因此，对于可手术的II/III期患者，化疗联合免疫治疗达到较为期待的结果。
除此之外，来自于PD-L1单抗度伐利尤单抗联合化疗的AEGEAN临床研究结果显示，相较于对照组，免疫联合化疗组PCR率取得了接近4倍的提升（17.2% vs 4.3%），目前EFS尚未达到[6]。RATIONALE-315研究则考察了替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗可切除II-IIIA期NSCLC，最新结果显示：度伐利尤单抗联合化疗组MPR率为56.2%，而对照组仅15%；同时在PCR率方面，对照组是5.7%，试验组高达40.7%，是一个非常亮眼的治疗结果[7]。
总体来说，这些临床研究为围手术期治疗提供了更大的信心和勇气。关于围手术期治疗，目前还有很多正在或即将开展的探索性临床研究，包括免疫单药治疗、双免联合治疗，以及联合CTLA-4的治疗，甚至PD-1联合作用于免疫微环境的药物。未来在新辅助治疗领域，一定是大家共同关注的热点领域之一，期待更多的研究数据的披露。
科学无止尽，免疫治疗仍有许多未解之谜亟待解答
满莉教授：免疫治疗是一把双刃剑，带来获益的同时，也会面临一些尚未解决的难题。首先是不良反应，免疫治疗作用于全身的各个系统和器官，包括皮肤、消化道、内分泌系统、肝脏、肺部、心肌等等，各个器官可能均会面临免疫治疗的不良反应。尽管目前国际、国内有针对免疫不良反应的各大指南和专家共识，但对于一些个体病例，有时候处理起来仍较为棘手。因此，目前面临的主要的亟待解决的问题之一是探索能够预测免疫不良反应的分子生物学标志物；对于部分特殊案例，仍需积累更多的经验。
精准治疗时代，期待可以通过分子生物学标志物预测免疫治疗疗效，从而筛选最佳获益的人群。除了PD-L1，肿瘤突变负荷（TMB），目前还有一些分子标志物仍然在探索当中，例如肿瘤微环境中的一些因子，肠道微生物菌群等。未来可能还有很长的路要走。
免疫治疗的时长是另一个尚待解决的难题。目前越来越多的患者选择免疫治疗，很多患者免疫治疗应用了两年的时间。但对于晚期患者，免疫治疗应用多长时间最为合理？两年时间够不够？是否需要延长免疫治疗的时长至三年、五年或更长时间？对此，循证医学证据尚不充分。免疫治疗中常常有拖尾效应，部分患者可能应用免疫治疗较短的时间即可获得很长的获益结果。这其中，是否有相关的分子生物学标志物可预测免疫疗效时长，例如MRD、ctDNA。当这个问题涉及围手术期免疫治疗的时长，可能会存在更大的争议，对于达到PCR的患者，免疫治疗是否还需要应用，应用多长时间？放疗还做不做？可能这都是需要面临的问题。
免疫联合治疗方面，包括免疫联合放疗，免疫联合其他治疗等，联合的方式仍有待进一步的探索。关于免疫耐药，尤其是对于晚期患者，可能会面临免疫耐药的问题。免疫耐药后，是停止免疫治疗？还是继续免疫治疗？如果仍用免疫治疗，是继续原方案，还是改用新的治疗？耐药后何种方案是最佳治疗方案？仍亟待探索。对于驱动基因阳性的患者，如何选择免疫治疗方案？是免疫耐药后选择靶向治疗？还是免疫治疗的同时采用靶向治疗？靶向治疗耐药后，应该进行什么样的治疗选择？免疫联合化疗？免疫联合抗血管生成？还是其他的治疗方式联合？这些问题均亟待解答。
1. Jie Wang, Zhijie Wang, Lin Wu, et al. Final overall survival and biomarker analyses of CHOICE-01: A double-blind randomized phase 3 study of toripalimab versus placebo in combination chemotherapy for advanced NSCLC without EGFR/ALK mutations. 2023 ASCO Abstract 9003.
2. Gilberto de Castro Jr, Iveta Kudaba, Yi-Long Wu, et al. Five-Year Outcomes With Pembrolizumab Versus Chemotherapy as First-Line Therapy in Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer and Programmed Death Ligand-1 Tumor Proportion Score ≥ 1% in the KEYNOTE-042 Study. J Clin Oncol. 2023 Apr 10;41(11):1986-1991. doi: 10.1200/JCO.21.02885. Epub 2022 Oct 28. PMID: 36306479; PMCID: PMC10082298.
3. C Zhou, Y Hu, E. Arkania , et al. A Phase 3 Study of Serplulimab Plus Chemotherapy as First-line Treatment for Squamous Non-small-cell Lung Cancer(ASTRUM-004), 2023 WCLC Abstract OA09.05.
4. T. Cascone, M.M. Awad, J.D. Spicer, et al. CheckMate 77T: Phase III study comparing neoadjuvant nivolumab (NIVO) plus chemotherapy (chemo) vs neoadjuvant placebo plus chemo followed by surgery and adjuvant NIVO or placebo for previously untreated, resectable stage II–IIIb NSCLC. 2023 ESMO Abstract LBA1.
5. Shun L , et al. Perioperative Toripalimab + Platinum-Doublet Chemotherapy vs Chemotherapy in Resectable Stage ll/lll Non-small Cell Lung Cancer:Interim Event-Free Survival Analysis of the Phase Ill Neotorch Study. 2023 ASCO Abstract 8501.
6. John VH, et al. AEGEAN: A Phase 3 Trial of Neoadjuvant Durvalumab + Chemotherapy Followed by Adjuvant Durvalumab in Patients with Resectable NSCLC. 2023 AACR, CT005.
7. D. Yue , W. Wang , H. Liu , et al. Pathological response to neoadjuvant tislelizumab (TIS) plus platinum-doublet (PtDb) chemotherapy (CT) in resectable stage II-IIIA NSCLC patients (pts) in the phase III (Ph3) RATIONALE-315 trial. 2023 ESMO Abstract LBA58.
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