肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是一种可切除率低、复发率高的恶性肿瘤。我国约64％的HCC患者初诊时已至 CNLC Ⅱ期和Ⅲ期，绝大多数已不宜首选手术切除[1]。其中，外科学可切除的Ⅱb、Ⅲa期HCC（即肿瘤范围较局限）属于潜在可切除HCC，《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》推荐对其采用多模式、高强度的治疗策略以促其转化后实现根治性切除[2]。该共识还明确指出，靶向药物联合免疫治疗是潜在可切除HCC转化治疗的主要方式之一；且系统治疗与局部治疗的结合，能够进一步提高肿瘤缩小、降期的机会[2]。本期由蚌埠医学院第一附属医院肝胆外科吴斌全医生为大家分享并解读一则病例，该病例为3个周期“替雷利珠单抗+仑伐替尼”联合1次肝动脉化疗栓塞术（TACE）成功转化Ⅱb期巨块型HCC实现R0切除，并在术后辅助治疗中持续遏制肿瘤复发的真实案例，目前患者仍维持前述靶免方案治疗，期待后续实现长期无瘤生存。
专家介绍
蚌埠医学院第一附属医院
肝胆外科 主任医师 副教授
现任安徽省医学会外科学分会手术学组委员
安徽省临床肿瘤学会肝胆胰肿瘤外科专业委员会委员
安徽省医师协会器官移植医师分会委员
安徽省微创医学会肝胆胰外科专委会委员
安徽省全科医学会外科学分会委员
安徽省全科医学会整合消化病学分会委员
近年来主持和参与省厅级以上科研课题多项
获安徽省科技进步三等奖一项
以第一作者在国内外核心期刊发表论文10多篇，其中SCI论文3篇
病例详情
01基本情况
患者女性，48岁。
主诉：上腹部隐痛2月余。
现病史：患者约2月前无明显诱因出现上腹部隐痛，呈间歇性发作，伴有腹胀不适，不伴恶心、呕吐，无发热、寒战，全身皮肤黏膜无黄染。当时未在意，未正规诊治。因上述症状持续存在且逐渐呈加重趋势，遂至当地医院就诊，行B超检查示：肝脏占位。今为求进一步诊治，特来我院，以“肝脏占位：恶性肿瘤？”为诊断收入我科。自发病以来，患者精神、睡眠尚可，饮食稍差，大小便无明显异常。
既往史：既往有乙肝病史40余年（未正规抗病毒治疗）；否认糖尿病、高血压、心脏病史，无吸烟饮酒史，否认家族性肿瘤疾病史。
体格检查：神清，全身皮肤及巩膜无黄染，腹平软，未见腹壁静脉曲张，脾肋下未及，肝肋下二指，肝区叩痛（+），移动性浊音（-）。
02辅助检查
入院（2023-01-28）实验室检查：
●血常规：WBC：9.33x109/L；RBC：3.51×1012/L；Hb：108g/L；BPL：184 x109/L。
●肝功能：ALT：27U/L；AST：41U/L；TBIL：4.2μmol/L；ALB：35.7g/L。
●凝血功能：PT：11.9s；血浆D-二聚体测定：2.59mg/L。
●乙肝相关检查：HBsAg（+）；HBeAg（+）；HBcAb（+）；HBV-DNA：7.10×104copies/m。
●肿瘤指标：AFP：60.8ng/mL；CA125：58.2IU/mL。
2023-01-29肝胆胰脾彩超示：肝右叶实质性回声包块，形态欠规则，不排除恶性肿瘤。
2023-01-29上腹部MRI平扫+增强检查示：肝右叶多发团块状及结节状异常信号，较大者横截面可达15.1cm×10.4cm，门静脉右支远端未见显示；可见肝硬化、多发肝囊肿、脾脏增大、少量腹水。
2023-01-29上腹部MRI平扫+增强检查影像
03临床诊断
（右叶）原发性巨块型肝癌（CNLC IIb期）；
乙肝后肝硬化；
脾肿大；
肝囊肿。
04治疗经过
经多学科会诊（MDT）讨论，认为该患者为多发结节融合型巨块型肝癌，较大者横截面可达15.1cm×10.4cm，且门静脉可疑受侵，属于交界可切除肿瘤，拟制定治疗方案为：在积极抗病毒和对症支持治疗的基础上，给予肿瘤转化治疗，争取R0切除机会，然后再行术后辅助治疗以降低术后复发风险。
1、转化治疗及疗效评估
自2023-01-28起给予抗乙肝病毒治疗，具体用药为：富马酸替诺福韦二吡呋酯片0.3g qd。
2023-01-30在彩超引导下行肝肿瘤穿刺活检，病理报告示：浸润性癌伴大片坏死，考虑为肝细胞癌。
于2023-02-03实施载药微球TACE（D-TACE），以期增加肝脏体积并降低肿瘤负荷，具体用药方案为：奥沙利铂50mg+表柔比星10mg。
自2023-02-06启动靶免联合系统抗肿瘤治疗，具体用药方案为：替雷利珠单抗200mg ivgtt q3w + 仑伐替尼8mg po qd。
靶免方案转化治疗3个周期后，于2023-04-11进行疗效评估，结果如下：
2023-04-11实验室检查：
●血常规：WBC：9.33x109/L；RBC：3.93×1012/L；Hb：109g/L；BPL：199 x109/L。
●肝功能：ALT：15U/L；AST：33U/L；TBIL：11.5μmol/L；ALB：32.4g/L。
●凝血功能：PT：12.4s；血浆D-二聚体测定：4.22mg/L。
● HBV-DNA：3.5×102copies/m。
● 肿瘤指标：AFP：14.97ng/mL；CA125：24.4IU/mL。
2023-04-13行上腹部CT平扫+增强（薄层）检查示：肝右叶混杂密度肿块影，不均匀强化，符合肝癌介入及系统治疗后改变。未见瘤灶增大，亦未见新增病灶。
2023-04-13上腹部CT影像
术前行三维重建显示：肝右叶实性占位，门静脉右支分支受侵。
术前肝脏肿瘤三维重建CT影像
进一步行可切除性评估，结果显示：肝功能Child-Pugh分级：A级；吲哚氰绿15 min潴留率（ICG R15）：9.5%；右半肝切除的残肝与标肝体积比：63.9%。提示患者肝功能储备已达到根治性手术治疗要求。
2、手术治疗及术后辅助治疗
于2023-04-17在全麻下行“右半肝切除+膈肌部分切除+膈肌修补+胆囊切除+腹腔粘连松解术”，手术过程顺利。
手术切除的肿瘤标本
术后病理示：（右半）肝脏巨大坏死结节，大小约18.0cm×15.0cm×11.5cm，多处取材，仅于一块坏死组织边缘查见少量浸润性癌成分。离断面切缘阴性。提示手术实现了R0切除，并达到主要病理学缓解（MPR）。
患者术后有短时间肝功能异常，并发有少量腹水及右侧胸腔积液，经治疗后好转，于2023-04-26（术后第9天）痊愈出院。
患者术后1月余（2023-05-22）开始应用靶免辅助治疗，具体方案为：替雷利珠单抗200mg ivgtt q3w + 仑伐替尼8mg po qd，因患者出现腹泻症状，自术后第二个周期靶免辅助治疗起将仑伐替尼剂量从8mg改为4mg，后续未再出现该药物相关不良反应。
于2023-07-10行上腹部MRI平扫+增强检查示：肝右叶术后改变，增强扫描未见强化。提示无复发、转移灶。
2023-07-10上腹部MRI平扫+增强影像
整个治疗期间患者肝功能及肿瘤学指标变化情况如下图所示。
治疗期间患者肝功能及肿瘤学指标变化趋势
疗效评估：3个周期“替雷利珠单抗+仑伐替尼”联合1次D-TACE成功转化Ⅱb期巨块型肝癌实现R0切除，并在术后辅助治疗中持续发挥遏制肿瘤复发的作用。
不良反应：除术后辅助治疗期间出现腹泻（调整仑伐替尼用药剂量后症状消失）之外，患者未出现任何明显的药物相关不良反应。
病例总结
在《2019 版原发性肝癌诊疗规范》中，对于Ⅱb期和Ⅲa期HCC，首选TACE和系统治疗，手术切除分别是第2、第3位的治疗选择[2]。根据栓塞剂的不同，TACE可以分为常规TACE（cTACE）和D-TACE，后者可以栓塞肝癌供血动脉使肿瘤缺血坏死，同时作为化疗药物的载体，具有持续稳定释放药物的优势，可以使肿瘤局部达到较高血药浓度[3]。在诸多系统治疗方案中，以酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）为代表的靶向药物与以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的免疫治疗的联合方案，因疗效好、安全性高而备受推崇，现已成为不可切除或中晚期HCC的重要治疗方式，也是潜在可切除HCC转化治疗的主要方式之一[2]。此外，针对HCC术后易复发的问题，《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》指出，HCC转化成功行 R0切除后，应根据患者的体力状况、不良反应及治疗耐受情况，酌情选择原方案或原方案中的部分药物辅助治疗>6个月[2]。基于此，对于本例潜在可切除的Ⅱb期巨块型HCC患者，我们采取了在全程抗病毒和对症支持治疗基础上，实施“靶向治疗+免疫治疗”联合D-TACE的综合性转化治疗方案，并在实现R0切除后继续沿用原靶免联合方案进行术后辅助治疗。
近年来，国产PD-1免疫检查点抑制剂替雷利珠单抗在多项治疗中晚期HCC的临床研究中展现出了令人振奋的疗效和安全性。比如，RATIONALE-301研究显示，替雷利珠单抗单药治疗组患者的中位总生存期（mOS）达15.9个月，客观缓解率（ORR）为14.3%，其中完全缓解（CR）率是索拉非尼组的10倍（2.9% VS 0.3%）；替雷利珠单抗组持续缓解时间（DoR）高达36.1个月，是索拉非尼组（11.0个月）的3倍之多[4]。再比如，BGB-A317-211研究表明，替雷利珠单抗联合靶向药物治疗下，不可切除HCC患者的ORR约38.7%，疾病控制率高达90.3%，中位无进展生存期（mPFS）达9.6个月；且两药联合≥3级治疗相关不良反应（TRAEs）发生率仅为28.1%[5]。
在该案例中，基于以上证据和相关指南、共识推荐，我们通过3个周期“替雷利珠单抗+仑伐替尼”联合1次D-TACE，成功转化Ⅱb期巨块型HCC实现了R0切除。不仅如此，经采用原靶免方案维持治疗，自术后辅助治疗启动至今，患者无任何复发转移迹象。且在整个治疗期间，除术后辅助治疗期间出现腹泻（调整仑伐替尼用药剂量后症状消失）之外，患者未出现任何明显的药物相关不良反应。足见“替雷利珠单抗+靶向药物”良好的安全性和有效性。期待后续见证该患者更远期的生存获益，同时也希望替雷利珠单抗能够助力我国更多不可切除的中晚期HCC患者，尽快转化获得根治性手术的机会，并在术后辅助治疗中实现长期无瘤生存。
[1]中国医疗保健国际交流促进会肝脏肿瘤分会,中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院消化道肿瘤多学科协作组,赵海涛,等.肝细胞癌新辅助及转化治疗中国专家共识[J].肝癌电子杂志, 2022, 9(1):23-28.
[2]中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组, 樊嘉. 肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）[J]. 中华消化外科杂志, 2021, 20(6):600-616.
[3]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗指南(2022年版)[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(4):367-388.
[4]Masatoshi Kudo, et al. Final analysis of RATIONALE-301: Randomized, phase III study of tislelizumab versus sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. 2022 ESMO.LBA36.
[5]Minshan Chen, et al. Efficacy and safety of tislelizumab (TIS) plus lenvatinib (LEN) as first-line treatment in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a single-arm, multicenter, phase II trial. 2022 ESMO IO Abstract 165P.
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