肺癌是目前世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中小细胞肺癌（SCLC）约占肺癌的15%~20%。与其他类型肺癌不同的是，SCLC具有恶性程度高、病情进展快、早期出现远处转移，预后差等特点。那么，对于SCLC，如果患者已经发展到晚期重症肺癌阶段，应该接受怎样的治疗方案？是否能在提高生活质量的同时，延长他的生存期？【肿瘤资讯】特邀上海市东方医院胥武剑教授、高少勇教授和方霞教授，通过一例真实的SCLC重症肺癌病例，来深入交流对于这类病例的治疗经验和体会。
上海市同济大学附属东方医院呼吸与危重症医学科 副主任医师
东部战区总医院 博士后
中国防痨协会MDT专业分会 委员
中国人体健康科技促进会呼吸介入专委会 常委
擅长肺癌的规范化诊疗，肺部肿瘤的介入诊疗，危重肺部感染的诊断和治疗
近年来先后获国家自然科学基金、上海市科委、中国博士后、江苏省博士后等各项基金6项，发表SCI论文10余篇，获国家专利11项
上海市东方医院呼吸与危重症医学科副主任医师
中国人体健康科技促进会呼吸介入专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤呼吸学分会委员
技术特色：主要工作方向为介入呼吸病学领域，擅长肺癌的介入诊断及治疗，对气管狭窄及支气管瘘的诊治具有丰富经验
曾参与省自然科学基金、中青年骨干人才培养项目等多项科研课题，在Nature comunication、Int J Biol Macromol、Drug Resist Updat、J Cancer Res Clin Oncol、Eur Radiol等杂志发表近10篇
同济大学附属上海市东方医院 呼吸与危重症医学科 主治医师 博士后
上海市浦东新区卫生系统优秀青年医学人才
掌握呼吸内科常见病的规范化诊疗，肺部肿瘤的介入诊疗
近年来先后获国家自然科学基金等各项基金3项，发表SCI论文10余篇
病例基本信息
患者基本信息
男，71岁，确诊右肺恶性肿瘤4月余。吸烟较多。
现病史
患者2022.8月因咳嗽咳痰就诊于当地医院，发现右肺占位，完善相关检查，发现右锁骨上多发肿大淋巴结，排除禁忌症，2022.10.11在彩超引导下行右锁骨上肿大淋巴结穿刺活检，术后免疫组化示：（右锁骨上肿物）符合转移性小细胞癌。
患者经上次住院治疗后症状好转，但仍有胸闷气促，咳嗽症状。
入院检查
血常规：WBC 4.34ⅹ109/L，RBC 3.53 ⅹ1012/L，PLT 254g/L，Hb 111 ⅹ109/L。
血凝常规：D-dimer 1.064mg/L。
心肌损伤标志物：BNP 220.7ng/L，cTn 0.016ng/mL。
血清肿瘤标记物：神经元特异性烯醇化酶 >300ng/mL，胃泌素释放肽前体 97.9 pg/mL，铁蛋白 614ng/mL。
血生化、电解质、甲状腺功能：未见明显异常。
入院CT及气管镜检查：
诊断结果
原发性支气管肺癌 右肺小细胞癌 cT4N3M1a IVA期 广泛期 PS：1分
高血压病 2级，很高危组
治疗经过
患者于2022.10.15行化疗方案：依托泊苷400mg+洛铂35mg。患者无不适主诉予出院。
2023.02，排除禁忌后于02.20给予右中间段支气管活检，并腔内局部冷冻治疗2次。
由于患者体质较差，改成单药化疗，并联合免疫治疗。于02.17给予依托泊苷0.16g化疗+斯鲁利单抗300mg免疫治疗，治疗后患者出现白细胞及中性粒细胞降低，给予重组人粒细胞刺激因子注射液进行升白治疗。
治疗结果
接受化疗联合免疫治疗一个周期后，经复查，患者已不需吸氧，可生活自理，SpO2为96%。复查胸部CT显示，右下肺肿瘤及纵膈淋巴结明显缩小。
本文病例由上海市东方医院方霞教授提供
这名患者是ES-SCLC的患者，同时也是一名重症肺癌患者，这类患者在中国是否多见？预后如何？
高少勇教授：肺癌分为NSCLC和SCLC，SCLC占肺癌总数的15%~20%，其生物学行为表现为侵袭性强，恶性程度高，倍增时间短，早期即可出现血行转移，约60%患者确诊时已有远处转移。依据SCLC进展情况分为LS-SCLC和ES-SCLC，其中ES-SCLC约占新诊断病例的65%[1]。
SCLC的治疗方式有限，以铂类为基础的化疗联合放疗是常用的传统治疗方法。尽管ES-SCLC初始化疗有效率较高，但大部分患者易在短时间内复发或耐药，5年生存率不足7%[2]。与其他类型肺癌相比，SCLC侵袭性极高，如不治疗，中位生存期仅2~4个月。
ES-SCLC患者目前的标准治疗是什么，预后如何？
胥武剑教授：SCLC恶性程度高、预后差，发现时大多已出现远处转移，因此能够接受手术的患者非常少。对于LS-SCLC患者，治疗目标是实现根治性治疗。因此，通常采用放疗联合化疗的根治性治疗方案，以期获得较好的远期效果。
对于初诊时出现远处转移的ES-SCLC患者，既往30年来，主要的治疗方案是基于铂类的化疗方案进行全身治疗[3]。在此基础上，联合放疗或局部治疗以实现长期控制。然而，随着免疫治疗在SCLC中的尝试和临床研究结果的揭晓，目前联合免疫治疗能够为ES-SCLC患者带来更好的生存获益，已成为ES-SCLC一线治疗标准方案。尽管这类患者的预后较差，但新的治疗手段正在逐步为他们带来更好的治疗效果。
近几年，免疫治疗的进展对于ES-SCLC患者的治疗格局产生了什么样的影响？在指南中的地位如何？
高少勇教授：免疫治疗为SCLC带来了新契机，近几年，免疫检查点抑制剂已被证实对多项肿瘤具有显著疗效。免疫检查点抑制剂有PD-1和PD-L1两类，其主要通过抑制患者免疫细胞表面的免疫检查点和配位点结合，增强T细胞的抗肿瘤免疫功能，从而起到杀伤肿瘤细胞的作用。目前，我国获批用于ES-SCLC的免疫检查点抑制剂有PD-1抑制剂斯鲁利单抗，以及PD-L1抑制剂阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、以及今年刚获批的阿得贝利单抗。
斯鲁利单抗是我国自主研发的创新型PD-1抑制剂，于2022年3月凭借第一个适应症——微卫星高度不稳定（MSI-H）在我国获批上市，治疗不可切除或转移性MSI-H的成人晚期实体瘤经治患者。ASTRUM-005[4]是唯一一项由中国研究者牵头的治疗ES-SCLC的国际多中心临床研究。最新研究结果显示，与单纯化疗相比，斯鲁利单抗联合化疗显著延长了患者的中位总生存期（OS）4.7个月，死亡风险下降了38%（15.8个月vs 11.1个月，HR=0.62，95%CI：0.50~0.76，P<0.001），且未增加治疗相关不良事件的发生率。ASTRUM-005研究入组人群中接近70%的患者为亚裔人群。亚组分析显示，在亚裔人群中，斯鲁利单抗联合化疗组和对照组的mOS分别为15.9个月和11.1个月，死亡风险降低37%（HR=0.63，95%CI：0.49–0.81，P<0.001）；mPFS高达6.1个月，对照组为4.3个月，降低疾病进展或死亡风险达53%（HR=0.47，95%CI：0.37-0.61，P<0.001），是目前ES-SCLC一线治疗中mPFS唯一突破半年的治疗方案，说明斯鲁利单抗在亚裔患者人群中疗效同样突出。ASTRUM-005研究提示，斯鲁利单抗是首个一线治疗ES-SCLC OS阳性结果的PD-1抑制剂，颠覆了既往认为PD-1抑制剂不适合SCLC治疗的顾虑和论断。同时，斯鲁利单抗超越IMpower133研究和CASPIAN研究，展现了现有免疫药物一线治疗ES-SCLC最佳获益。
2023年1月，国家药品监督管理局（NMPA）批准斯鲁利单抗联合依托泊苷和卡铂用于ES-SCLC的一线治疗，使斯鲁利单抗成为全球首个获批一线治疗ES-SCLC适应症的PD-1抑制剂。并且，斯鲁利单抗已被《中国临床肿瘤学会(CSCO)小细胞肺癌诊疗指南 2023》作为 ES-SCLC一线治疗的I级推荐[5]（图1），其有效性和安全性已得到确认。
图1. 2023 CSCO SCLC诊疗指南
这名患者PS很差，是一名重症肺癌患者，那么重症肺癌的概念是什么时候提出的，临床该如何进行管理？
胥武剑教授：重症肺癌目前是呼吸和肿瘤学界非常关注的群体。首先需要明确的是，重症肺癌并不等同于终末期肺癌。有很多患者在初次诊断时，肺癌病情已经较重，这可能会导致一些患者及其家庭放弃治疗。然而，这类患者的重症状况往往是由于肿瘤的局部侵犯或者一些并发症，如感染、气道狭窄或肺血管栓塞等引起的，这些都可能导致患者的体力状态评分较差，甚至生活不能自理。
事实上，这类患者通过精细的管理和治疗，是可以改善他们的生活质量和体力状态评分，使得他们能够通过后续的治疗，有效地控制肿瘤，从而改善生存状况。
2021年，国内外众多专家推出了《第一版重症肺癌国际共识》[6]（图2），这为我们管理重症肺癌提供了科学的指导。
图2.《第一版重症肺癌国际共识》
对于重症肺癌的患者，首先我们需要进行精准诊断，判断出导致患者出现重症的具体原因，然后尽可能地采用现有的治疗手段，如控制感染、纠正呼吸衰竭、疏通气道或血管等，以改善患者的重症状态，为后续的抗肿瘤治疗创造条件。这一点非常重要，因为只有改善了患者的重症状态，他们才有可能接受进一步的抗肿瘤治疗。
支气管镜下腔内冷冻治疗被应用到SCLC治疗中的原理和意义是什么？
高少勇教授：支气管镜冷冻技术，作为呼吸内镜的四级诊疗技术，其原理是通过汤姆逊效应实现的。这种冷冻消融技术利用冷冻气体（如氩气和氮气），通过快速制冷将温度降低至零下160度，导致细胞死亡。相较于其他消融术，冷冻消融更能诱导显著的消融后免疫原性，刺激机体免疫反应以杀伤肿瘤细胞。此外，冷冻消融不仅可以释放一系列的肿瘤抗原、激活局部抗肿瘤免疫，还具有引导远端效应的能力。
然而，尽管冷冻消融可以触发肿瘤特异免疫，但免疫反应的大小和持续性不足以完全消灭肿瘤，从而导致肿瘤复发和转移。为解决这一问题，研究正将免疫系统与局部治疗结合，使用免疫检查点抑制剂如PD-1/PD-L1抑制剂与冷冻治疗相结合，实现局部治疗与全身治疗的协同，以增强抗肿瘤疗效。
目前研究证明冷冻消融与免疫调节疗法有机结合可明显增强免疫效应[7]。因此，如何增强冷冻消融术在肺癌肿瘤免疫疗法的作用，是激活人体自身的免疫保护系统关键所在。实现彼此的有机结合，发挥最大潜能优势。
胥武剑教授：腔内冷冻治疗是一种支气管镜下微创治疗手术的方式，与传统的热消融治疗相比有其独特之处。对于因肿瘤导致多样气道阻塞的患者，当肿瘤在腔内可见时，使用电刀或激光切除能够恢复气道通畅。然而，对于浸润型管壁或管外型为主的肿瘤，使用热消融手段的风险较高且效果相对较差。
因此，我们通常选择冷冻治疗来治疗这类患者。冷冻治疗不仅能够对累及管壁或管壁外的肿瘤组织达到局部治疗效果，还能对管腔型肿瘤的基底部进行冷冻治疗，通过极低温快速冻溶来杀伤局部肿瘤细胞。结合全身治疗，能够获得更好的协同治疗效果，实现1+1大于2的效果。
总结
胥武剑教授：本文讨论的是一例临床上常见的重症肺癌病例，该患者患有SCLC，并累及中央气道，导致全身状态较差。通过综合治疗，患者获得了较好的临床治疗效果。针对这类患者，有以下三点体会：
首先，对于重症肺癌患者，必须进行精准诊断，分析导致重症的原因，从而有针对性地选择治疗手段，以最大化疗效并避免不必要的副作用。
其次，传统上SCLC主要采用铂类或依托泊苷等细胞毒性药物进行治疗，但近年来免疫治疗的广泛应用在SCLC，特别是ES-SCLC的治疗中展现出了良好效果。因此，针对本例患者精准地选择了一些新的免疫治疗药物，为这些广泛期的晚期小细胞肺癌患者带来了新的临床获益。
第三，对于累及气道的患者，呼吸科现在拥有微创介入治疗手段，包括本例患者使用的腔内冷冻治疗。这种介入治疗不仅能在极短时间内疏通患者的中央气道，缓解气道梗阻和呼吸衰竭，还能与全身治疗如免疫治疗产生协同作用，进一步提升患者的临床获益。
总之，免疫联合化疗，同时给与介入治疗，可显著改善晚期重症肺癌患者的生活质量，以及生存时间。
1. Bernhardt EB, Jalal SI. Small Cell Lung Cancer. Cancer Treat Res. 2016;170:301-322.
2. Li D, et al. Small cell lung cancer (SCLC) incidence and trends vary by gender, geography, age, and subcategory based on population and hospital cancer registries in Hebei, China (2008-2017). Thorac Cancer. 2020;11(8):2087-2093.
3. Jones GS, et al. A systematic review of survival following anti-cancer treatment for small cell lung cancer. Lung Cancer. 2020;141:44-55.
4. Cheng Y, et al. ASTRUM-005: Updated results of first-line serplulimabversus placebo combined with chemotherapyin extensive-stage small-cell lung cancer. An international, multicentre, phase 3 study. 2022 ESMO Asia. Abstract LBA9.
5. 中国临床肿瘤学会(CSCO)小细胞肺癌诊疗指南 2023
6. Zhou C, et al. International consensus on severe lung cancer-the first edition. Transl Lung Cancer Res. 2021;10(6):2633-2666.
7. Soule E, et al. Percutaneous ablative cryoimmunotherapy for micrometastaic abscopal effect: No complications. Cryobiology. 2018;82:22-26.
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