近年来，晚期肝癌治疗领域可谓百花齐放百家争鸣，诸多靶向药物与免疫治疗药物从临床研究中脱颖而出，为晚期肝癌治疗带来了翻天覆地的变化。但随着靶免治疗带来的疗效高峰进入瓶颈期，探索疗效更佳的联合治疗模式成为临床研究的重点。【肿瘤资讯】特邀中山大学附属第一医院的庄文权教授就原发性肝癌的靶向治疗进展、免疫治疗进展以及联合治疗趋势进行分享。
中山大学附属第一医院放射介入科主任
从事影像诊断与介入放射学临床工作已30多年，积累了丰富的临床经验。
主要研究方向为肝癌的综合介入治疗和腰椎间盘退变疾病的早期诊断及微创治疗。
广东省医院协会介入医学专业委员会常委
广东省健康管理学会肿瘤防治专业委员会常务委员
广州抗癌协会肝胆胰肿瘤专业委员会常务委员
中华医学会放射学分会介入专委会综合介入组委员
广东省医学会介入医学分会委员会委员
主持国家级科研项目2项，省厅级科研项目5项，发表科研论著70多篇，担任国家自然基金项目和多个省市科研项目的评审专家，获广东省科技进步奖三等奖2项。
三大类靶向药各领风骚打破治疗困境，单打独斗势单力薄提倡综合治疗
庄文权教授：肝脏是一个富血供的器官，再生能力强，这也导致有效的血管生成对肝细胞癌的生长、侵袭和转移起到关键作用。因此，靶向血管内皮生长因子 (VEGF)/VEGF受体(VEGFR) 、成纤维细胞生长因子-2 (FGF-2)、血小板衍生生长因子 (PDGF) 等促血管生成相关信号通路成为肝细胞癌靶向治疗的研究热点。因此，抗血管生成治疗药物包括大分子单抗及小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。
在肝癌治疗中，究竟哪类抗血管生成药物谁更胜一筹呢？这需要具体问题具体分析，其不仅需要考虑药物的疗效，还要考虑药物的副作用，以及一、二线治疗药物中靶点的重叠性。对于晚期肝癌一线靶向药物，目前推荐选择小分子的索拉非尼、仑伐替尼和多纳非尼，或大分子的贝伐珠单抗，其多与免疫检查点抑制剂联合使用；二线靶向药物目前推荐选择瑞戈非尼、阿帕替尼与卡博替尼。尽管靶向治疗打破了既往肝细胞癌传统治疗的困境，但仍旧存在靶向治疗耐药等问题，因此仅仅借助靶向治疗的“力量”是远远不够的，临床上提倡系统性的综合治疗。
免疫治疗头角崭露开启肝癌治疗新时代，长期生存获益改善仍是终极目标
庄文权教授：原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一。国家癌症中心最新数据统计表明，原发性肝癌的发病率位列我国常见恶性肿瘤的第4位、死亡率位居第2位[1]。目前，外科根治性治疗仍然是肝癌最有效的治疗手段。然而由于肝癌起病隐匿，我国肝癌患者初诊时70%以上已处于中晚期，失去了外科根治性治疗的机会。同时，肝癌术后复发率较高，5年内总复发率高达70%左右，复发后的患者大多失去再次手术治疗的机会[2]。近年来，随着对肿瘤免疫学的深入探索，免疫检查点抑制剂的临床应用开辟了肿瘤治疗的新局面。以免疫检查点抑制剂为基础的联合治疗模式在肝癌治疗中不断取得新突破，现已成为不可切除肝癌最常用和最主要的治疗手段。伴随着晚期肝癌进入免疫联合治疗时代，长期生存获益改善仍是肝癌治疗的终极目标。
目前对于中国肝癌免疫治疗，常见模式是免疫检查点抑制剂联合小分子TKI模式、联合大分子单抗模式、及双免疫联合模式。免疫检查点抑制剂联合小分子TKI的 LEAP-002研究中，与仑伐替尼单药治疗相比，帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗组的OS 和PFS有改善趋势，但结果未达到预先设置的优效结果，不具有统计学显著改善意义[4]。CARES-310研究证实卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼具有PFS及OS改善[5]。开启免疫检查点抑制剂联合贝伐珠单抗模式的典型研究是IMbrave150，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗(A+T)方案[3]，在双免联合治疗方面，HYMALAYA 研究是首个获得OS阳性结果的双免疫联合一线治疗不可切除的肝细胞癌的III期研究[6]。
在此特别值得一提的是替雷利珠单抗，其是我国自主研发的一种新型人源化IgG4型单克隆抗体，其对于Fc和Fab段的结构优化，带来抗肿瘤效果提升的同时，带来更为持久的作用。并且该药物在巨噬细胞数量较多的肿瘤（如肝癌）中，具有更出色的T细胞激活效应[7-8]。正是基于上述独特的作用机制，替雷利珠单抗在肝癌全线治疗的探索中展现出亮眼的疗效与安全性。
RATIONALE-208是一项全球多中心的临床试验研究 [9]，替雷利珠单抗二线治疗晚期肝细胞癌的ORR为13.3%，持续缓解超过12个月的患者占79.2%。基于RATIONALE-208研究的数据，2021年替雷利珠单抗正式获NMPA批准用于至少经过1种全身治疗的肝细胞癌的治疗并于2022年正式纳入国家医保目录，为我国晚期肝癌患者带来了新的治疗选择。
RATIONALE-301研究为替雷利珠单抗作为一线治疗对比索拉非尼在不可切除肝癌中的全球随机III期临床试验。该研究证实[10]，替雷利珠单抗组患者的OS有延长趋势（15.9个月 vs 14.1个月）； 替雷利珠单抗组的6个月、18个月和24个月PFS率分别为19.0% vs 18.1%、16.1% vs 9.5%、13.9% vs 6.1%，且均高于索拉非尼组，并且有着更高的ORR (14.3% vs 5.4%)。更为可喜的是，在肿瘤持续缓解时间（DOR）方面，替雷利珠单抗组显示出明显的优势，中位DOR达到了36.1个月，该数据超越了其他的免疫联合一线治疗肝癌Ⅲ期临床研究的中位DOR数据（多为10-24个月）。这就意味着即使晚期一线HCC患者仅接受替雷利珠单抗的单药治疗，一旦获得肿瘤缓解，将可能获得持久的缓解。此外，替雷利珠单抗组患者具有良好的安全性和耐受性，未发生因不良反应导致的停药事件。在该研究中，中国患者亚组中的疗效和总体人群类似，再次证明了无论是在中国人群还是总体人群中，替雷利珠单抗都有希望成为不可手术切除肝癌的一线优选治疗方案。
在2022年ESMO免疫肿瘤学大会(ESMO-IO)公布的BGB-A317-211研究[11]，是一项多中心、开放标签II期研究，旨在评估替雷利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗不可切除肝细胞癌的疗效。独立评审委员会（IRC）根据RECIST v1.1标准评价的和研究者确认的ORR分别为 38.7% 和 41.9%， DCR 为90.3% 和 85.5% （RECIST v1.1），为替雷利珠单抗成为晚期肝细胞癌一线联合治疗的优选搭档提供了有力的证据支持。
概而言之，以免疫检查点抑制剂为基础的免疫联合治疗模式，开启了肝癌系统治疗的新时代，从现有的临床研究结果来看，规范化的联合策略应建立在明确的联合作用机制、合理的用药人群以及确切的联合疗效上。
局部与系统治疗联合势在必行，更优联合治疗模式仍需继续探索
庄文权教授：基于靶向和免疫治疗药物的发展，目前肝癌靶免治疗效果已达到巅峰，但单纯依靠靶免药物治疗肝细胞癌则效果有限，无法满足临床治疗需求。为此，寻找能改善晚期肝癌总体预后，延长生存时间的治疗方案一直是肝癌领域探索的重点。近年来，介入治疗（TACE、HAIC）与系统治疗的联合已成为中晚期肝癌患者的优选考虑方案。2022版《原发性肝癌诊疗指南》中指出[12]，介入治疗要重视与局部治疗的联合。其中，抗血管生成治疗通过促进肿瘤血管正常化进而改善肿瘤免疫微环境、提高免疫疗效，为靶免协同治疗提供了理论基础。2023ESMO大会上，替雷利珠单抗三联方案研究成果显示[13]，CR和ORR分别为75.8%和93.9%，这意味着有更多的肝癌患者可以重新获得手术机会，并完全切除病灶。因此局部与系统联合治疗可有效缩小肿瘤、控制症状，提高R0切除率，同时降低术后复发率、延长复发时间并改善生存。未来，HCC领域局部联合治疗仍为大势所趋势。在具体用药方案上，需考虑胃食管静脉曲张的出血风险。在肝癌局部治疗联合系统治疗时，常见方案是局部治疗联合靶免治疗，其中靶向治疗可选择大分子单抗和小分子TKI，特别需要注意，其中贝伐珠单抗可能增加患者出血风险，需要筛选合适人群。
此外，寻找有效的疗效预测生物标志物，如PD-L1水平、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR），筛选出优势人群也是目前迫切需要解决的问题。由于目前系统治疗选择较多，因此探索更优的联合局部治疗模式、明确选择药物剂量/使用时机、介入治疗的时机和顺序等问题晚期肝细胞癌未来值得深入研究的方向。
不同治疗目的全程管理各不同，多学科协作助力获益最大化
庄文权教授：中晚期肝癌的全程管理极为重要，针对不同的治疗目的，全程管理方式也各不相同。
首先，对于可以进行外科根治性治疗患者的全程管理，其治疗方案的制定应以提高外科根治疗效为目标导向，根据肿瘤情况强调通过联合多学科综合治疗手段，降低术后复发率并延长生存时间。
新辅助治疗是指对技术上可切除，但又具有高危复发因素的肝癌患者进行术前治疗，包括系统治疗、放疗、介入治疗等，其主要目的是降低术后复发率、延长生存时间。辅助治疗，是指对根治术后复发高危的肝癌患者进行的术后治疗，其以降低术后复发转移风险为治疗目的。目前尚无全球公认的围术期治疗方案，还需深入探索，但治疗方案应以安全性、可及性和疗效作为主要考虑因素。
第二，对于非外科根治性治疗为目标导向的肝癌患者的全程管理，其治疗方案的制定应以肝功能基础为前提，首次治疗应尽量选择能最大程度控制肝癌原发病灶的方法，并根据治疗情况强调通过联合多学科的综合治疗手段，以延长患者的生存时间，改善其生活质量。
对于有症状的局部晚期和/或转移性肝细胞癌，若条件允许推荐肝脏和/或血管癌栓或有肝外转移灶的患者采取放射治疗，其可作为单独的治疗或是作为系统治疗的序贯治疗。放疗可以缓解疼痛症状，可使部分门静脉癌栓血管再通，重建门静脉血流。放疗联合免疫检查点抑制剂具有协同作用，且疗效在有限的临床研究中也得到证实，但还需进行前瞻性临床研究进行验证，同时有关联合治疗的具体方式、顺序、放疗采用的分割方式、并发症等也需要进一步深入研究。
对于不可切除或潜在可切除的肝癌患者，可采用较为积极的转化策略，选择高ORR的治疗方案，即将潜在可手术切除肿瘤通过治疗缩小肿瘤或降期转化为R0切除。当前抗肿瘤治疗药物的发展为转化治疗方案提供了诸多新的选择，而一线靶向药物+免疫治疗±局部治疗是转化治疗的主要方案。治疗后肿瘤退缩或降期的患者建议多学科讨论以评估手术的可行性，对于未能成功转化患者则可依据不可切除肝癌姑息治疗的原则进行后续的治疗。
总体而言，肝细胞癌的全程管理是从长期、发展、系统性的角度来管理疾病，其以肝癌的规范化诊断与治疗为基础，强调多学科共同协助制订个体化治疗方案，并贯穿患者诊断、治疗、评估及随访的全过程，以期让患者在生存及生活质量方面实现获益最大化。
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