随着免疫治疗在晚期食管癌一线治疗中惊艳亮相，开启食管癌全身治疗新篇章之后，当前免疫治疗在食管癌治疗领域已进行多维度、不同方向的探索，诸如免疫单药在食管癌二线治疗的探索、免疫联合治疗在食管癌新辅助及辅助治疗中的尝试，均带来了令人期待的良好表现，让众人对免疫治疗在食管癌中的应用充满憧憬。
【肿瘤资讯】特邀淮安市第一人民医院朱卫国教授就免疫治疗时代下，晚期食管癌免疫治疗进展及放疗的治疗时机进行分享。
本期特邀专家—朱卫国 教授
江苏省抗癌协会委员
江苏省精准医学协会委员
擅长头颈肿瘤及消化道肿瘤的综合治疗
发表SCI论文10余篇，中华级论文10余篇，国家级核心期刊10余篇
获得省卫生厅新技术引进二等奖1项，淮安市科技进步奖5项，淮安市新技术引进奖6项
打破治疗瓶颈焕发新生，免疫治疗重塑晚期食管癌治疗格局
朱卫国教授：食管癌全球发病率在逐年上升，而我国食管癌患者约占全球的一半。既往食管癌的药物治疗仅有化疗方案，疗效并不理想，并且由于许多食管癌患者在确诊时已处于疾病晚期，因此食管癌治疗的长期以来面临预后差、治疗方案缺乏的挑战。近年来，随着免疫治疗在食管癌领域临床研究的不断开展，食管癌治疗药物10余年来原地踏步的状况得以打破，使得食管癌全身治疗迎来了新的发展阶段。
例如，在全球多中心Ⅲ期研究KEYNOTE-590研究[1]中，免疫联合化疗作为一线治疗在不可切除局部晚期或转移性食管癌取得了总生存时间（OS）与无进展生存（PFS）的显著改善，且该优效性结果与PD-L1的表达无关。而在CheckMate-648研究[2]中，无论是在肿瘤细胞PD-L1≥1%还是所有随机患者中，和化疗相比，免疫联合化疗均带来了持续的OS改善，并且双免疫治疗组相比单纯化疗组也观察到显著的OS和中位缓解持续时间（DoR）获益，且同样不受PD-L1水平限制，同时有效率与化疗相当。
RATIONALE-306研究是替雷利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗一线治疗晚期或转移性食管鳞癌的随机、全球性、安慰剂对照、双盲III期临床试验，该研究结果刷新了当时食管鳞癌一线治疗的生存记录，开创了晚期食管鳞癌治疗新格局。该研究纳入了亚洲、欧洲、北美及澳洲等地区共162家中心的649例患者。结果显示[3]，替雷利珠单抗数据优势显著，中位OS达到17.2个月，而对照组单纯化疗的中位OS仅有10.6个月。相较之下，替雷利珠单抗延长OS 6.6个月，降低死亡风险达到34%（HR=0.66）。替雷利珠单抗联合化疗组和单纯化疗组患者的中位PFS分别为7.3个月和5.6个月，延长1.7个月，替雷利珠单抗联合化疗组降低了38%的疾病进展和死亡风险；替雷利珠单抗联合化疗的客观缓解率（ORR）达到63.5% ，对比化疗实现了21.2%的提升。在该研究中，替雷利珠单抗联合化疗组的安全性结果良好，两组之间最常见的药物不良事件发生率相似。这一结果为全球食管鳞癌一线治疗提供了高级别循证依据。
当前，晚期食管癌治疗已经进入免疫治疗时代，治疗瓶颈得以打破，更多患者有了更好的选择。在二线治疗领域，KEYNOTE-181研究的亚洲人群的分析结果显示，对于食管鳞癌患者，无论PD-L1表达如何，免疫单药组的中位OS较化疗组有显著延长[4]。而ATTRACTION-3研究结果亦同样证实免疫单药较化疗组有显著的OS改善[5]。RATIONALE-302 研究也证实[6]，在局部晚期不可切除或转移性食管鳞癌患者的二线治疗中，与化疗相比，替雷利珠单抗显著改善了OS，具有更高、更持久的抗肿瘤反应，且具有良好的安全性。这为局部晚期不可切除或转移性食管鳞癌患者提供了一个潜在更优的二线治疗选择。此外，在食管癌围术期方向，以免疫治疗为基础的方案正在进行诸多探索，以满足更多患者的生存之需。综上所述，免疫治疗的出现，极大地推动了全球晚期食管鳞癌治疗格局变迁，为全球患者带来了新的生机。
围术期多维度探索，免疫治疗数据惊艳前景可期
朱卫国教授：基于晚期食管癌一线免疫治疗的重大进展，临床希望将这些有效方案前移至早中期食管癌治疗中。目前针对早中期食管癌的治疗集中在外科手术治疗中，进展期食管癌的术前新辅助治疗的标准是同步放化疗，但由于放疗和手术都是针对局部的治疗，而全身的系统治疗在该模式中只有化疗。因此，免疫治疗的出现或将成为食管癌围术期治疗的良好选择。
首先，在食管癌的辅助治疗领域，免疫治疗重塑了治疗标准。目前在食管癌术后免疫辅助治疗中获得成功的CheckMate-577研究[7]就是在同步放化疗序贯手术后未达到病理学完全缓解（pCR）的患者中使用纳武利尤单抗辅助治疗获得了延缓复发，延长了生存。该研究是食管癌辅助治疗中的重大突破。RATIONALE-311研究的治疗组是在传统同步放化疗的基础上联合PD-1免疫治疗药替雷利珠单抗。虽然目前该研究还未揭盲，但就已有的安全性数据来看，患者治疗后不良反应及严重不良反应发生概率很小，这说明该治疗方案整体的患者耐受性很好。
其次，新辅助免疫治疗改善缩瘤效果，有望实现降期，为患者提供更多手术机会。对于免疫治疗新辅助领域的尝试，通过KEYNOTE-590研究[8]可见，免疫联合化疗方案的研究者评估的ORR（RECIST v1.1）达到45.0%，意味着有接近一半的患者的肿瘤根据影像学评估可以缩小30%。该研究结果表明，通过新辅助免疫治疗，或可实现食管肿瘤降期，让不可手术切除的患者获得手术切除，甚至根治的机会。
PALACE-1研究结果显示，新辅助放化疗联合免疫治疗能够带来89%（16例）的主要病理缓解率[9]。而II期研究TD-NICE研究显示[10]，替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗食管鳞癌安全性良好，pCR率可达50%，接近联合同步放化疗新辅助治疗的疗效。基于此，《中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌治疗指南（2022年版）》[11]也更新了对于可切除食管癌的新辅助治疗，在III级推荐中，增加了“新辅助化疗联合免疫治疗”。未来随着更多证据的出现，有望成为标准治疗。
综上所述，免疫联合新辅助治疗或辅助治疗食管癌的小样本研究结果提示，免疫联合治疗疗效数据显著，前景较好，但仍期待大样本、具有高级别循证医学证据的Ⅲ期临床研究的支持。此外，在食管癌转化治疗方面，免疫治疗也有尝试，但转化治疗后的手术难度是否与免疫治疗有关或与肿瘤本身有关尚不清楚，有待未来进一步探究。
强强联手如虎添翼，放化疗与免疫联合或将开创治疗新模式
朱卫国教授：全身治疗在晚期食管癌患者治疗中尤为重要，但是局部原发灶治疗往往是影响食管癌患者生活质量的重要因素。放疗作为食管癌局部治疗的重要手段之一，能显著改善患者吞咽困难的症状，提高患者生活质量，并且已有研究表明一部分患者还可获得长期生存的机会。
目前，基于多学科团队的规范诊疗是食管癌治疗的基础。对于可手术局部晚期食管癌，新辅助放化疗后手术是标准治疗方案；对于不可手术的局部晚期食管癌，同步放化疗是唯一根治性方案；术后辅助放疗对于经过选择的病例可提高局部控制率和生存率。随着放疗技术的快速发展，三维适形放疗、调强放疗及图像引导放疗技术在食管癌治疗中得以广泛应用。肿瘤治疗药物进展很快，尤其是免疫治疗方面，但与放疗联合的最佳方案包括化疗、靶向或免疫治疗及放射增敏剂仍需深入研究。
那么，放化疗联合免疫治疗是否会成为食管癌未来的潜在治疗模式呢？在ESMO-IO大会发布的NEXUS研究[12]为我们带来了证据支持。该研究总共入组21例患者，其中16例患者完成计划的转化治疗，除1例出现了食管纵隔瘘，2例患者因疫情原因未进行手术，共13例患者接受了手术。R0切除率为100%，病理学完全缓解（pCR）率61.5%，主要病理缓解（MPR）率76.9%，结果令人满意。该研究采用了强强联合的治疗方法，局部治疗方案采用了根治性放疗，同时联合较强的全身治疗方案，之后又进行了化疗联合免疫方案，各种有效手段的联合产生了良好结果。研究中3~4级不良事件发生率为42.9%，手术患者中吻合口瘘发生率为15.4%，总体安全性可以接受，且治疗期间没有患者死亡。对于难以治愈的食管鳞癌患者，放化疗联合免疫治疗的整体疗效良好，不良反应风险临床可控、可管理。权衡获益和风险，这种治疗模式值得推广。该研究带来了很好的启示，提示强强联合是值得探索的治疗模式。
综上所述，尽管在晚期食管癌的治疗上放疗联合免疫治疗存在的问题仍处于研究阶段，但鉴于放疗的特性，首先其可以通过激活局部或全身免疫反应来消灭肿瘤，释放出更多的抗原，使得免疫系统更容易识别出肿瘤细胞，促进肿瘤抗原向T细胞呈递。通过放疗上调肿瘤细胞的MHC-Ⅰ，使免疫细胞得以动员和激活。其次，放疗促进免疫细胞吞噬受损肿瘤细胞还可以通过损伤相关分子模式介导。这些共同的因素促进巨噬细胞和树突状细胞对肿瘤细胞的吞噬。放疗还可能通过触发干扰素基因刺激因子途径，调节放疗诱导的适应性免疫反应。
另外，肿瘤的血管系统异常和功能失调形成了免疫抑制微环境，导致肿瘤细胞缺氧。免疫检查点抑制剂不仅可以使免疫系统更好地识别并杀伤肿瘤细胞，还可以纠正肿瘤血管系统异常，重构肿瘤细胞所处的微环境，改善其乏氧状态，为肿瘤的放疗提供了良好的条件。因此，放疗联合免疫治疗应用也将更加广泛，且在晚期食管癌的综合治疗中将扮演更加重要的角色。
[1] Sun JM, Shen L, Shah MA, et al. KEYNOTE-590 Investigators. Pembrolizumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for first-line treatment of advanced oesophageal cancer (KEYNOTE-590): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study[J]. Lancet,2021,398(10302):759-771.
[2] Ken Kato, et al. Nivolumab (NIVO) plus chemotherapy (chemo) or ipilimumab (IPI) vs chemo as first-line (1L) treatment for advanced esophageal squamous cell carcinoma (ESCC): 29-month (mo) follow-up from CheckMate-648[EB/OL]. ASCO GI 2023 abstr 290.
[3] Xu J, et al. Tislelizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy as first-line treatment for advanced or metastatic oesophageal squamous cell carcinoma (RATIONALE-306): a global, randomised, placebo-controlled, phase 3 study[J]. Lancet Oncol,2023,24(5):483-495.
[4] Takashi Kojima, Manish A Shah, Kei Muro, et al. Randomized phase III KEYNOTE-181 study of pembrolizumab versus chemotherapy in advanced esophageal cancer[J].J Clin Oncol,2020,38(35):4138-4148.
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[6] Lin Shen,Ken Kato,Sung-Bae Kim,et al. Tislelizumab versus chemotherapy as second-line treatment for advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma (RATIONALE-302): a randomized phase iii studyjournal of clinical[J].Oncology ,2022, 40（26）: 3065-3076.
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[8] Sun, Jong-Mu et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for first-line treatment of advanced oesophageal cancer (KEYNOTE-590): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study[J]. Lancet ,2021, 398(10302): 759-771.
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[11]中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌治疗指南（2022年版）[M].北京：人民卫生出版社，2022.
[12] Xin W, Chen X, Kang X, et al. Neoadjuvant multimodality RX including immunotherapy for highly selective unresectable locally advanced esophageal squamous cell carcinoma (NEXUS): a prospective, single-arm, phase II trial[EB/OL]. 2022,ESMO IO, Abstract 92P.
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