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GI有约 | 刘莺教授：从Keynote-859研究亚洲亚组数据更新，看东西方人群免疫疗效差异

2023年12月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

早期胃癌无典型症状，使得很多患者初次就诊时已经处于晚期，失去了根治性手术的机会。对于晚期或转移性胃癌患者，传统化疗的疗效无法令人满意，近年来，多项基于免疫检查点抑制剂（ICIs）的多中心、随机对照、III期临床研究都报告了令人振奋的结果。随着ICIs在晚期胃癌一线治疗中展示出较传统化疗更优的疗效，晚期胃癌一线标准治疗模式已经被改写。2023年12月1日至3日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）亚洲年会于新加坡盛大召开，大会中，Keynote-859研究公布了亚洲亚组数据，这项研究旨在对比帕博利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗一线治疗晚期胃癌患者的疗效和安全性，此次更新数据显示，亚洲人群似乎更能从免疫联合化疗方案中获益。对此，【肿瘤资讯】特邀河南省肿瘤医院刘莺教授做客“GI有约”栏目，为大家解读Keynote-859研究的亚洲亚组数据，阐释数据背后的迷思、胃癌免疫治疗的临床现状与未来探索方向。

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刘莺

主任医师，肿瘤学博士，硕士研究生导师

美国John Hopkins医学院博士后
河南省肿瘤医院消化内三病区主任
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会副主委
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤化疗专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会委员
河南省抗癌协会食管癌专业委员会青委副主委
河南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会常委

Keynote-859更新亚裔人群获益更佳，中位OS达到17.3个月

刘莺教授：Keynote-859研究是一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照、国际大型的关键性Ⅲ期临床研究，总计纳入了1579例患者。旨在探索帕博利珠单抗对比安慰剂联合FP/CAPOX方案化疗一线治疗HER2阴性局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管连接部腺癌（GC/GEJC）患者的疗效和安全性。研究主要终点为总生存（OS），次要终点则包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、持续缓解时间（DoR）及安全性。

此前，该研究已公布了全人群数据，在意向治疗人群（ITT）中，帕博利珠单抗组对比安慰剂组，患者总生存期（OS）绝对获益1.4个月（12.9个月vs. 11.5个月，HR 0.78；P＜0.0001），无进展生存期（PFS）1.3个月（6.9个月 vs. 5.6个月，HR 0.76；P＜0.0001），降低了22%的死亡风险和24%的疾病进展获死亡风险，显示了对比化疗为患者带来的生存获益。

本次ESMO ASIA大会中，研究进一步分析了亚洲人群数据。帕博利珠单抗组纳入了263例患者，安慰剂组则是262例，两组基线状态平衡。中位随访28.6个月时，两组的中位OS分别为17.3个月和13.0个月（HR 0.71；95%CI 0.58-0.84），帕博利珠单抗组中位OS相较总人群延长了近5个月，中位PFS分别为8.4个月和6.7个月（HR 0.69；0.57-0.85），帕博利珠单抗组同样较全球人群延长了近3个月，且相比化疗组降低了31%的疾病进展或死亡风险。亚裔人群中，帕博利珠单抗组的ORR达到了61.2%，对比单纯化疗组（vs. 48.9%）提升12.4%。安全性方面，帕博利珠单抗组发生3-5级治疗相关不良反应（TRAEs）的比例分别略高（59.5% vs. 44.7%），但总体不良反应可控，未发生预期之外的严重不良反应。

从数据中看来，亚洲人群获益相较全球人群更为明显，无论是在临床角度（中位OS：17.3个月 vs. 12.9个月）还是在统计学角度（HR：0.69 vs. 0.78），在PFS方面也显示了同样的趋势，提示亚裔人群更能从一线免疫联合化疗中获益。

多项同类研究曾显示亚洲人群更能从免疫治疗获益，背后原因值得深入挖掘

刘莺教授：近年来随着全球研究的广泛开展，我们的确观察到了不同地域间患者的疗效差异。既往在Keynote-062研究中，帕博利珠单抗单药对比化疗，PD-L1 CPS≥1及CPS≥10的人群中，都观察到亚洲人群对比总人群更明显的PFS和ORR获益（CPS≥1：mPFS 4.1个月 vs. 2.0个月，ORR：22.6% vs. 14.8%）（CPS≥10：mPFS:7.2个月 vs. 2.9个月，ORR：26.9% vs. 25%）。

此外，在针对食管鳞癌患者的一线研究Keynote-590中，同样观察到类似的现象。对比其与2020年ESMO大会公布的整体人群数据与2021年ASCO大会中公布的中国亚组数据，中国亚组患者在ECOG PS=1的患者比例更高（81.1% vs. 59.8%）的前提下，取得了更明显的OS获益（HR：0.51 vs. 0.73），提示对于亚裔患者，免疫联合化疗可以带来更好的生存获益。

帕博利珠单抗之外的其他免疫检查点抑制剂的研究中也可以看到类似现象。替雷利珠单抗的RATIONALE-305研究同样是一项采取PD-1单抗联合化疗作为晚期胃癌一线治疗的III期临床研究。最终结果显示，PD-L1阳性总体人群的中位OS达到17.3个月，但亚洲人群中的中位OS则达到了19.3个月。此外，ChekMate-649也是一项针对GC/GEJC患者的III期临床研究，结果同样显示，无论是在总体人群还是PD-L1 CPS≥5人群中，中国亚组（HR 0.62；0.56）对比全球亚组（HR 0.79；0.70）都取得了更好的OS获益，患者死亡风险进一步下降。这些数据都佐证亚裔、中国的食管癌、胃癌患者更能从免疫联合化疗中取得更好的生存获益。

实际上，胃癌作为一种高度异质性的肿瘤，不同地区患者的发病原因、临床特征、预后都存在差别。这些差异的背后原因可能在于其肿瘤生物学行为的不同，不同人种的饮食习惯、基因、免疫微环境甚至肠道菌群可能都存在差异。因此在未来的研究设计中，我们不仅需要关注疾病本身，也要考量对于不同地区人群区别对待，探索疗效差异产生的真正研究。

探索展望：生物标志物精确人群筛选，多样联合方案探索更好疗效

刘莺教授：免疫联合化疗作为HER2阴性晚期胃癌一线治疗已经得到诸多研究证实，这种治疗模式再次带来临床治疗的变革，成为新的标准治疗模式获得推荐。但是目前，一些患者仍然很难从该模式中获益。究竟哪些患者可以真正从免疫联合化疗中获益，这是临床医生及研究人员一直在探讨、思考的最重要的问题。我们只能从的临床特征中结合生物标志物寻找治疗优势人群，筛选出治疗无效人群，才能真正实现精准免疫治疗。但是目前为止，我们仅能采取PD-L1表达水平，包括CPS评分与TPS评分，在一定程度上预测免疫治疗的疗效。Biomarker并不是唯一的，这意味着未来的探索空间非常广阔。同时，也对临床医生提出了更高要求。

如何采取不同的联合治疗模式进一步提高疗效，这也是探索的方向。近来研究显示，不仅是PD-L1的表达及MMR基因的状态，Claudin 18.2的表达状态，HER2的状态，FGFR2扩增与否，将成为治疗的关键指导。多项研究已经证实Claudin 18.2阳性的患者，选择Claudin 18.2抑制剂联合化疗会取得更好的结果，而且Claudin 18.2阳性可能是免疫疗效的负性预测因子，所以在未来应持续对患者进行细分。对于找不到对应靶点的患者，也可以尝试联合抗血管生成药物，探索是否能为患者带来进一步获益。此外，创新药物如靶向LAG-3、TIM3的免疫检查点抑制剂也可以联合PD-1单抗，探索能否进一步提高疗效。

对于PD-L1低表达人群，在双免疫治疗，也可以尝试CTLA-4+PD-1/PD-L1单抗，或PD-1+VEGF双抗，这些联合模式是否会取得更好的结果，同样是我们探索的方向。

近年来，肠道菌群也是关注的热点，不同的菌群可能影响患者的免疫微环境，它们可能也与免疫治疗有密切联系。未来，我们只有在探索的方向不停前进，才能真正地寻找给患者带来了更多生存获益的治疗模式。

审批编号：MI-PD1-5337-CN

过期日期：2023-12-31

帕博利珠单抗目前暂未在中国批准晚期胃癌一线治疗适应症。

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医学编辑：MSD-姚玉静、陈萌
排版编辑：肿瘤资讯-Tracy