2023年，第46届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）于当地时间12月5日至9日在美国得克萨斯州圣安东尼奥举行。本次会议中，万众瞩目的MONARCH 3研究最终OS结果正式公布，且有诸多CDK4/6抑制剂的其他相关研究亮相。【肿瘤资讯】特邀MONARCH 3研究的Leading PI ——Matthew P. Goetz教授接受专访，解析MONARCH 3研究的最终OS数据，展望HR+,HER2-早期乳腺癌的治疗格局。
在今年SABCS大会上，由您作为PI主导的MONARCH 3研究发布了最终OS数据，您如何看待这一结果? 这一结果对于HR+,HER2-晚期乳腺癌患者的治疗有何指导意义?
Matthew P. Goetz教授：对于HR+,HER2-晚期乳腺癌患者而言，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是标准方案。既往公布的哌柏西利和瑞波西利临床试验的总生存（OS）数据结果[1-3]中，瑞波西利联合内分泌治疗方案达到了OS的显著提高，而哌柏西利并没有这种表现。同样，在MONARCH 2研究[4]中阿贝西利联合氟维司群治疗方案可提高患者的生存率，因此MONARCH 3研究的OS结果备受瞩目。
2023年SABCS大会上我为大家公布的MONARCH 3研究[5]结果显示，与单独芳香化酶抑制剂（AI）治疗相比，阿贝西利联合AI治疗组可延长中位OS达13.1个月（66.8个月vs 53.7个月，HR 0.804），P值为0.0664，未达到统计学差异。但是中位OS具有临床意义上的改善，因而了解其中缘由非常重要。
这一结果很大可能是由于统计效能不足。从MONARCH 3的研究设计出发，可观察到其是所有CDK4/6抑制剂一线治疗的III期临床试验中纳入患者样本数最少的临床试验，同时2:1随机化分组也关系到总生存率的评估，两者均会影响统计学效能。尽管不同的CDK4/6抑制剂在中位OS结果上表现出差异，并不会影响我们对于阿贝西利所持有的认可态度，尤其是阿贝西利在一线、二线以及辅助治疗中发挥的巨大疗效。
图. MONARCH 3 研究中ITT人群的OS结果
CDK4/6抑制剂目前已经成为HR+,HER2-晚期乳腺癌患者一、二线的标准治疗，您在选择CDK4/6抑制剂时会着重关注患者的哪些临床病理特征？是否会根据患者的预后因素不同而选择分类治疗？
Matthew P. Goetz教授：MONARCH 3研究的OS结果亚组分析[5]中，森林图显示所有亚组患者中阿贝西利联合AI治疗相比于单独AI治疗表现出一致的OS获益和有效性。其中，对于孕激素受体（PR）阴性或既往接受过AI治疗的患者，阿贝西利联合AI治疗显示出更大的OS获益效应。因此，基于MONARCH 3研究的亚组分析结果，是否需要对OS获益趋势更大的亚组优先使用阿贝西利联合AI的一线治疗方案，我认为这个问题值得思考。
图. MONARCH 3 研究中OS亚组分析结果
然而，根据森林图分析我们的确看到，对于一些亚组患者，阿贝西利联合治疗的OS获益更为显著。其中，阿贝西利联合AI治疗方案在预后更差、具有内脏转移的亚组可以显示出OS获益的优势。
HR+/HER2-晚期乳腺癌患者在CDK4/6抑制剂进展后的治疗选择目前尚无统一定论，部分临床研究显示更换另一种CDK4/6抑制剂、口服SERD或ADC类药物可能具有一定的疗效，您认为CDK4/6抑制剂进展后的治疗选择该如何排兵布阵？
Matthew P. Goetz教授：根据PALMIRA 随机 II 期研究[6]可知，哌柏西利一线治疗进展后继续维持哌柏西利与另一种二线内分泌治疗，其相比于单用内分泌治疗的中位无疾病进展生存期（PFS）未能改善，而MAINTAIN研究[6]显示哌柏西利进展后转换为瑞波西利联合治疗具有一定的临床获益。因此，我认为还需要等到III期postMONARCH研究[6]结果的公布，以了解哌柏西利或瑞波西利治疗后疾病进展的患者接受另一种CDK4/6抑制剂联合氟维司群治疗相比于单用内分泌治疗的疗效。当然，临床实践已有诸多数据证明哌柏西利或瑞波西利治疗后疾病进展的患者，换用另一种CDK4/6抑制剂表现出良好的抗肿瘤活性，但这仅是临床实践中的数据，我们仍需要通过前瞻性、随机对照临床试验数据来回答这个问题。
此外，与其继续采用CDK4/6抑制剂治疗，不如放眼其他更多的治疗选择。比如，我们所熟知的阿培利司、依维莫司以及Capivasertib，同时抗体药物偶联物的临床应用也越来越多，卡培他滨等化疗也依然在临床实践中发挥作用。
值得注意的是，近期还有一项重要的临床试验——ELAINE-3[7]正在进行，该研究将比较拉索昔芬（lasofoxifene）联合阿贝西利vs氟维司群联合阿贝西利治疗既往接受哌柏西利或瑞波西利联合AI后进展且伴有ESR1突变的HR+,HER2-晚期乳腺癌患者的疗效。既往《Annals of Oncology》发表的ELAINE-1 和ELAINE-2试验数据[6]显示，拉索昔芬具有良好的治疗表现。因此，ELAINE-3研究的结果也非常值得关注。同时，这也意味着需要关注CDK4/6抑制剂联合治疗中的最佳内分泌治疗方案。
2023年ESMO大会公布的monarchE研究5年长期随访结果显示，阿贝西利联合内分泌治疗的iDFS和DRFS获益持续增大，您如何看待阿贝西利在HR+,HER2-高危早期乳腺癌患者的辅助强化中的疗效与安全性数据？
Matthew P. Goetz教授：目前有4项关于CDK4/6抑制剂辅助治疗的研究，monarchE研究[8]中阿贝西利辅助治疗已经获得监管机构的批准，2023 ASCO报告的NATALEE研究[9]无浸润性疾病生存期（IDFS）数据将在本次大会中进一步更新，而PALLAS研究和PENELOPE-B研究均以失败告终。然而，我们仍需要对NATALEE研究进行长期随访跟踪，以真正明确瑞波西利辅助治疗结束后早期乳腺癌患者能否继续保持治疗获益。截止目前，NATALEE研究的IDFS数据仍呈现有利趋势，但与monarchE研究的差别是，瑞波西利辅助治疗需要服用3年，而阿贝西利只需要2年。因此，瑞波西利辅助治疗延长服药1年是否具有更好的疗效仍然需要后续观察。
在临床实践中，HR+,HER2-高危早期乳腺癌患者使用阿贝西利强化治疗时，您认为存在哪些挑战？如何提高患者治疗依从性？
Matthew P. Goetz教授：阿贝西利辅助治疗过程中，其最大的问题是腹泻这一最常见的不良反应，但积极管理不良反应并根据需要调整剂量能有效降低阿贝西利的不良反应发生和严重程度。正如 2023 ESMO大会所报告的结果，阿贝西利辅助治疗过程中药物减量不会影响治疗疗效[10]。上述结果对于患者来说很重要，患者需要知道阿贝西利辅助治疗过程中，如果FDA批准的推荐剂量不耐受，可以选择药物减量且不影响治疗疗效。
monarchE、MONARCH2、MONARCH3等一系列临床研究显示，阿贝西利已成为覆盖HR+,HER2-乳腺癌早期、晚期一线和二线治疗基石性药物。您是如何看待阿贝西利在乳腺癌全程治疗中的作用？我们该如何优化乳腺癌患者的全程管理？
Matthew P. Goetz教授：目前，CDK4/6抑制剂已成为HR+,HER2-乳腺癌的基础治疗药物，后续则需要进一步探索其覆盖范围有多广以及是否能够转化到早期患者的治疗中。但值得肯定的是，阿贝西利和瑞波西利在复发转移阶段的OS获益已经转化到了辅助治疗中IDFS的获益。因此，毋庸置疑的是，两种药物在复发转移阶段和辅助治疗阶段均发挥了非常重要的作用。目前的实际问题是我们需要明确哪些早期乳腺癌患者需要接受CDK4/6抑制剂强化辅助治疗方案，从而带来获益。
梅奥诊所综合癌症中心
梅奥诊所妇女健康中心执行委员会成员
学术和社区癌症研究联盟 (ACCRU) 执行委员会副主席
梅奥诊所卵巢癌专项研究计划科学顾问委员会主席
威斯康星大学麦迪逊分校（ UW-Madison）乳腺癌专项研究计划外部顾问委员会成员
国家综合癌症网络乳腺癌指南专家组成员
国际乳腺癌研究组织 (BIG) PALLAS指导委员会成员
早期乳腺癌试验研究联盟 (EBCTCG) 指导委员会成员
圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）William L. McGuire奖评选委员会成员
monarchE转化科学委员会成员
美国国家癌症研究所化学生物学联盟成员
SABCS摘要评审委员会成员、项目委员会联合主席
[1]. Richard S. Finn, Hope S. Rugo, Veronique C Dieras，et al. ASCO 2022 LBA 1003.
[2]. Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al. N Engl J Med. 2022 Mar 10;386(10):942-950.
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[4]. Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al. JAMA Oncol. 2019;6:116–24.
[5]. Gabriel Hortobagyi, et al. Ribociclib (RIB) + nonsteroidal aromatase inhibitor (NSAI) as adjuvant treatment in patients with HR+/HER2− early breast cancer: final invasive disease-free survival(iDFS) analysis from the NATALEEtrial. 2023 SABCS. GS03-03.
[6]. Giordano A, Lin NU, Tolaney SM, et al. Ann Oncol. 2023 Nov 11:S0923-7534(23)05062-7.
[7]. Sermonix Pharmaceuticals announces initiation of phase 3 ELAINE-3 study of lasofoxifene plus abemaciclib in pre- and post-menopausal patients with locally advanced or metastatic ER+/HER2- breast cancer with an ESR1 mutation as detected by guardant health’s guardant360 CDx liquid biopsy. News Release. Sermonix Pharmaceuticals. March 9, 2023. Accessed March 13, 2023.
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[10]. Joyce O'Shaughnessy. Early Breast Cancer (EBC): Analyses from the monarchE Study Impact of Dose Reductions on Efficacy of Adjuvant Abemaciclib. 2023 ESMO 274P.
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