第46届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）于2023年12月5日至12月9日在美国得克萨斯州圣安东尼奥隆重召开。本次大会群星闪耀，博采众长，MONARCH 3、monarchE以及MONARCH plus等多项重磅研究迎来了研究数据的盛大更新，给乳腺癌治疗的发展升级增添了强劲动力。【肿瘤资讯】特邀广东省人民医院廖宁教授，条分缕析探讨HR+，HER2-乳腺癌治疗最新进展，洞若观火明察乳腺肿瘤异质特性。
2023年SABCS大会公布了MONARCH 3研究的最终OS结果，请您详细解读一下OS研究结果。这一结果对于HR+，HER2-晚期乳腺癌患者的治疗有何意义与价值？
廖宁教授：2023年SABCS大会breaking news中最重磅的消息就是MONARCH 3研究数据的发布，该研究评估了阿贝西利联合芳香化酶抑制剂（AI）与AI单独治疗在HR+，HER2-绝经后晚期乳腺癌患者的疗效和安全性。结果显示，阿贝西利联合AI治疗为患者带来超过5.5年的中位总生存时间（mOS）以及超过单纯AI治疗组5倍的6年PFS率。ITT人群中，阿贝西利组mOS为66.8个月，较对照组延长13.1个月。在出现内脏器官转移的人群中，阿贝西利组mOS为63.7个月，较对照组延长14.9个月。虽然上述OS结果未达到统计学上的显著差异，我们仍然看到了非常出色的生存数据。PFS结果中，阿贝西利组的mPFS保持显著优于对照组（29.0个月 vs 14.8个月，HR 0.535；p＜0.0001），6年PFS率达对照组5倍以上（23.3% vs 4.3%）。
总之，MONARCH 3研究的OS结果具有临床获益，其未达到统计学差异的背后原因值得我们深思。首先，相对较小的研究样本量（493例）可能会增加OS取得统计学意义的难度，2：1的分组模式节省了患者数，但试验中用药患者占比的增加使得药物相关AE的影响更明显。其次，后线治疗对前线治疗的OS结果具有稀释作用，HR+晚期乳腺癌患者的预期寿命较长，平均会接受5-6线治疗。MONARCH 3研究中试验组和对照组分别有12%和32%的患者在进展后接受了CDK4/6抑制剂治疗，相比其他CDK4/6抑制剂研究，对照组中更多的患者接受了同类型的治疗药物，可能对OS结果产生不利影响。
总体而言，最新的研究数据仍然进一步支持了阿贝西利在HR+，HER2-绝经后晚期乳腺癌患者的应用，对于这些患者来说，CDK4/6抑制剂的治疗会极大程度地抑制疾病的进展，能够给患者带来更更高质量的生存延长。
此次SABCS大会上还公布了monarchE研究中国亚组和MONARCH plus研究的安全性数据，请问药物的安全性对乳腺癌的治疗存在哪些方面的影响？基于此研究结果，您如何看待阿贝西利在中国患者人群的安全性？
廖宁教授：这两项研究一共纳入中国患者875名，占总患者数的14.5%。中国患者的安全性数据显示，阿贝西利在中国人群的治疗耐受性较高，严重不良反应的发生率较低，且不良反应的发生通常是可控的。
阿贝西利治疗期间，严重不良反应事件（3-4级）的发生率是极低的。其中，疲劳约占0.4%，恶心约占0.4%，呕吐约占0.8%，天冬氨酸转氨酶升高约占3.6%，谷丙转氨酶升高约占6.1%，血肌酐升高的发生率则约为0.8%。
阿贝西利治疗组因不良反应导致治疗中断的情况是非常罕见的，仅约1%和0.2%的患者分别因谷丙转氨酶升高和呕吐出现中断治疗，其他不良反应均未出现治疗停止。
monarchE 研究显示阿贝西利 2 年的辅助强化治疗能够带来 5 年的生存获益，您认为 5 年的随访时间节点在早期乳腺癌中有何意义? 阿贝西利目前的临床研究数据是否增加了您对于它的治疗信心?
廖宁教授：在早期乳腺癌人群的临床研究中，长期随访的疗效数据一直是备受关注的结果。5年是临床评估肿瘤患者预后的重要时间节点，5年未出现复发的患者其再复发风险将明显下降，长期预后也会更好。
monarchE研究的5年随访数据提示，相较单纯内分泌治疗，阿贝西利联合内分泌治疗可显著改善HR+，HER2-早期乳腺癌患者的远期预后，持续降低疾病复发风险。阿贝西利联合内分泌治疗组的无浸润性疾病生存（IDFS）率和无远处复发生存（DRFS）率的绝对获益在5年时持续提升，分别达7.6%和6.7%。阿贝西利联合内分泌治疗组IDFS事件和DRFS事件的发生风险显著降低32%（HR 0.680，95% CI：0.599-0.772）和32.5%（HR 0.675，95% CI: 0.588-0.774）。
总体而言，monarchE研究的5年随访数据为临床实践提供更为夯实的高级别循证医学证据，进一步增加了临床应用阿贝西利治疗HR+，HER2-早期乳腺癌患者的信心。
您对HER2低表达乳腺癌进行了深入的研究并提出其可作为乳腺癌的第四种亚型，请您介绍一下HER2低表达乳腺癌人群在基因突变及临床预后层面具有怎样的典型特征？
廖宁教授：HER2低表达乳腺癌患者在新辅助系统治疗下具有明显不同的胚系突变特征和不同的临床结果。这些结果提供了额外的证据，证明HER2低表达患者属于乳腺癌的第四个亚型，这也使得我们需要在临床治疗和结果报告方面有更多的考虑。
在我们的研究中，HER2低表达乳腺癌最常见的突变基因是ATM、FANCD2、ATR、BRCA2、RECQL4和APC，一共检测到64名患者（12.16%）中的25个癌症易感基因携带71个致病性或可能致病性（P/LP）突变。
HER2低表达乳腺癌最常见的P/LP基因是BRCA2、BRCA1、PALB2、PMS2、MUTYH和PTEN；HER2阴性队列中是BRCA2、BRCA1和PALB2。在9名HER2高表达患者中，我们在每个样本中检测到了独特的P/LP基因，包括MRE11、FANCM、ATM、FLCN、NTRK1、TP53、BRCA1、CHEKE2和FANCA。
除了P/LP突变外，在361名患者（68.11%）中还检测到了95个癌症易感基因携带751个不确定意义变异（VUS）。HER2低表达组中最常见的VUS突变发生在FANCD2、ATM、RECQL4、RAD54B和ATR基因；HER2阴性队列中是ATM、FANCA、POLE、MSH2和FANCD2；HER2高表达患者则是ATM、BRCA2、RECQL4、POLE、FANCI和FANCM。大多数突变基因是同源重组修复（HRR）或DNA损伤修复（DDR）通路相关基因。
部分基因在HER2亚组之间发生了差异性变化，包括BMPR1A（p=0.0344）、MSH2（p=0.0103）和RAD51C（p=0.0336）。基因的突变频率在HER2阴性组中显著增高。值得注意的是，仅在HER2阴性亚组中发现了RAD51C的突变。BMPR1A和MSH2也在HER2低表达患者中发生了突变。
特定HER2亚组中的不同突变基因可能有助于更好地研究和选择未来的治疗方法。在接受新辅助治疗的115名患者中，84名患者有疗效数据，HER2低表达患者的病理完全缓解（pCR）率低于HER2阴性和HER2高表达亚组（p=0.0008）。在病理完全缓解患者中，DDR通路基因ERCC1的突变频率显著增加（p=0.0115）。
您对HER2+乳腺癌患者HER2扩增特征与其接受新辅助抗HER2靶向治疗的预后进行了前瞻性研究，能否请您介绍一下如何具体评估患者HER2扩增特征，其与新辅助治疗预后之间具有怎样的关系？
廖宁教授：在HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗中，有哪些重要的因素可以预测疗效呢？针对这个临床难题，我们团队近期对HER2扩增方式与新辅助治疗疗效之间的关系进行了探索研究，研究结果被今年的SABCS大会收录为LBA的壁报展示。
HER2基因扩增主要包括“Focal Amplification“和”Broad Amplification“两种形式。我们发现当患者出现单纯的HER2拷贝数扩增时，联合大分子药物的靶向治疗能够带来相对较好的治疗效果。但当患者存在“Focal Amplification“等低丰度的HER2扩增时，包括TCHP等方案在内的新辅助治疗疗效则较差，整体的病理完全缓解（pCR）率相对较低。
”Broad Amplification“与抗HER2靶向治疗疗效同样存在关联。HER2基因位于17号染色体上，由于17号染色体相对较大，当病人存在体细胞的HER2“Broad Amplification”时，这意味着除了HER2这一驱动基因之外，17号染色体上可能存在其他多个基因的异常表达，从而影响患者在抗HER2治疗中取得pCR的可能性。
因此，我们对HER2“Focal Amplification“和”Broad Amplification“两种扩增形式进行了较为深入的探索性研究，以明确其与新辅助治疗疗效之间的关系。未来我们仍需进行更加完善的挖掘分析，为HER2阳性乳腺癌新辅助治疗疗效预测作出更多贡献。
广东省人民医院外科乳腺科行政主任
美国肿瘤外科医师协会（SSO）国际理事会理事
国际前哨淋巴结协会（ISNS）国际理事会理事
美国NCCN乳腺癌指南（中文版）专家组成员
St Gallen国际乳腺癌指南（中文版）专家组成员
美国肿瘤外科年鉴《Annals of surgical oncology》编辑委员会委员
国家卫生健康委员会医政司《乳腺癌治疗规范》编写组成员
国家卫生健康委员会《乳腺癌诊断指南》专家组成员
国家卫生健康委员会合理用药专家委员会《肿瘤药物组》专家组成员
广东省医学会机器人外科学分会第一届专委会副主任委员
2015年获首届“羊城好医生”称号；2020年获广东省三八红旗手荣誉称号；2020年获“中国肿瘤防治青年才俊奖”；2021年获“健康传播名医团队”金奖
排版编辑：肿瘤资讯-盐盐
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