晚期胃癌病人初诊时失去了根治性手术机会，传统的治疗方式以化疗为主，患者预后并不理想。近年来，关于晚期胃癌免疫治疗的多中心随机对照Ⅲ期研究取得了振奋人心的突破。这些研究明确免疫检查点抑制剂（ICIs）在晚期胃癌的一线治疗中相较于传统化疗表现出更为卓越的疗效，实质性地重塑了晚期胃癌的治疗典范。近期2023年欧洲肿瘤内科学会亚洲峰会（ESMO ASIA）在新加坡盛大召开，多项胃癌相关研究成果涌现。在此学术浪潮涌动的背景下，【肿瘤资讯】特别邀请到北京大学肿瘤医院彭智教授，在ESMO ASIA会议现场做客“GI有约”栏目，为大家解读相关研究进展，阐释胃癌免疫治疗的临床现状和前景，以及精准治疗方向。
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专家简介
消化肿瘤内科副主任医师、副教授
中国抗癌协会肿瘤精准治疗委员会青委副主任委员
北京癌症防治学会消化道精准治疗专委会副主任委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会内科学组委员
中国抗癌协会肿瘤与微生态专委会委员
中国抗癌协会整合肿瘤学分会青委委员
中国抗癌协会介入分会化疗免疫委员会委员
《肿瘤综合治疗电子杂志》编委
KEYNOTE-859亚洲亚组分析：亚洲HER2阴性人群从帕博利珠单抗联合方案获益更佳
彭智教授：通过对KEYNOTE-859的数据进一步深入分析，我们观察到亚洲亚组人群在晚期胃癌治疗方面相对于全球整体人群更具优势[1]。多项胃癌一线治疗相关研究也呈现出相似的趋势，尤其是在亚洲人群、中国人群中，将PD-1单抗与单纯化疗结合可能获得更佳的疗效。
从这些观察中我们可以得出两个关键信息：
首先，对于目前的晚期胃癌一线治疗，特别是HER2阴性人群，采用化疗与免疫治疗联合应用是标准治疗。KEYNOTE-859、CheckMate 649、ORIENT-16、RATIONALE 305等的多项三期临床结果都一致证实，在单纯化疗的基础上加上PD-1单抗对患者具有益处[1-4]。
其次，针对亚洲人群特别是中国人群，采用化疗联合PD-1单抗的治疗策略似乎比其他国家更为有效。虽然缺乏确凿的数据证明这一点，但由于亚洲在胃癌诊治和发病率等方面与非亚洲地区存在差异，例如HBV感染等因素，使得在化疗基础上联合PD-1单抗在亚组中呈现更好的数据趋势。这些差异在晚期胃癌的一线治疗中表现得更为显著，且在局部进展期也存在更多的差异。个人认为，未来的研究可能需要更深入地探讨这些差异，包括其发病机制和对治疗模式格局的潜在影响。
PD-L1表达在HER2阳性胃癌一线治疗的临床价值
彭智教授：目前，基于KEYNOTE-811研究结果[5]，针对HER2阳性患者，已经在临床上确定了一种可行的治疗选择，即帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗，该三联四药方案已经在欧盟和美国获得了适应症批准。
我们关注到，CPS≥1的患者在HER2阳性胃癌中比例达80%。昨天的ESMO会议上专门讨论了这一患者群体，并强调了对于HER2阳性和PD-L1 CPS=0的患者的特殊性。
这引出了一个重要观点，即不论对于HER2阳性患者，还是HER2阴性患者，PD-L1 CPS对于患者的治疗方案具有临床价值和意义。在我的临床实践中，会努力确保每位患者都接受PD-L1 CPS的检测。
我认为目前的临床实践可能还存在一些问题：首先，不是所有患者最终都接受了PD-L1 CPS检测；其次，我们对于PD-L1 CPS检测的标准程度以及病理科对其评估标准是否与临床研究一致，这之间可能存在一些差异。
在这种情况下，对于HER2阳性的患者，我认为最好能够区分PD-L1是否为CPS≥1，或者是CPS=0。毫无疑问的是，对于HER2阳性且CPS≥1的患者，采用化疗联合曲妥珠单抗和帕博利珠单抗已经成为目前的标准治疗方法。我相信很快国内也会批准相应的适应症，为患者提供更加精准的治疗选择。
晚期胃癌精准治疗路径：从PD-L1到CLDN18.2表达的选择与前瞻
彭智教授：尽管目前在晚期胃癌一线治疗中尚未有基于CLDN18.2靶点的单克隆抗体批准适应症，但我们已经看到了一些积极的结果，如SPOTLIGHT和GLOW等针对CLDN18.2单克隆抗体的研究都取得了阳性结果[6-7]。
在精准治疗背景下，我们需要考虑基于PD-L1表达或CLDN18.2的表达的治疗策略制定。也就是说，尽管当前相关药物尚不可用，但一旦药物可及，我们有必要区分PD-L1 CPS的水平。
其中PD-L1 CPS表达水平较低但CLDN18.2阳性的患者是其中重点关注群体。对于这一群体，我们可能需要考虑基于CLDN18.2单抗的治疗。而对于PD-L1 CPS水平较高的患者，则采用抗PD-1的治疗可能更为关键。
一旦相关治疗获得批准，在未来我们将获得更多基于CLDN18.2单抗的二期研究数据，包括与化疗和免疫联合治疗等。因此尽管当前相关精准治疗仍存在些许问题，但我认为这些问题将在不久的将来在二期研究中得到解答，届时将为患者提供更多新的联合治疗选择。
从目前的角度看，我认为我们仍然需要在PD-L1低表达基础上，关注CLDN18.2表达是否为阳性，以更为精细地制定晚期胃癌一线治疗方案。当然，在此之后，我们还将面临新的联合治疗策略，届时将再次评估这些联合治疗方案是否具有更好的协同增效作用。
小结：免疫治疗为基石，更多“免疫Plus”持续升级精准治疗格局
2023年10月21日，国际顶尖期刊Lancet Oncology在线刊登了KEYNOTE-859中期分析全文[8]，证实帕博利珠单抗联合化疗在HER-2阴性局部进展期或转移性胃/胃食管交界部腺癌一线治疗中安全性良好且疗效显著。在ITT人群中，帕博利珠单抗+化疗 vs. 安慰剂+化疗，中位OS分别为12.9个月 vs. 11.5个月（HR 0.78；P＜0.0001），中位PFS分别为6.9个月 vs. 5.6个月（HR 0.76；P＜0.0001）。近期ESMO ASIA披露KEYNOTE-859亚洲亚组人群数据[1]，展现了帕博利珠单抗联合化疗在亚洲亚组人群相较于全球人群的生存优势：在亚洲亚组人群中，帕博利珠单抗+化疗 vs. 安慰剂+化疗，中位OS分别17.3个月 vs. 13.0个月（HR 0.71；95%CI 0.58-0.84），中位PFS分别为8.4个月 vs. 6.7个月（HR 0.69；0.57-0.85），再次夯实帕博利珠单抗联合化疗在亚洲乃至中国人群中的标准治疗地位。
在此前的2023年ESMO会议中，KEYNOTE-811结果更新[5]。结果显示，帕博利珠单抗加入曲妥珠单抗联合化疗对HER2阳性晚期胃癌一线治疗的PFS和ORR改善具有意义，而对于HER2阳性且PD-L1 CPS≥1的患者的改善更优（mPFS 10.9个月vs. 7.3个月，HR=0.71；ORR 73% vs. 58%；mOS 20个月 vs. 15.7个月，HR=0.81），目前KEYNOTE-811研究仍在继续，一起期待最终的OS分析。基于当前研究结果，该三联四药方案已在美国和欧盟获批上市，期待国内早日获批上市。
整体上，无论HER2状态如何，免疫治疗已重塑晚期胃癌治疗的格局，成为晚期胃癌一线治疗的基石方案。更多如CLDN18.2、FGFR2b等新型靶点、新型药物和新的联合方案也在如火如荼探索中，期待在未来临床实践中，免疫治疗作为基石方案进一步延长患者生存。
[1] 138MO - Pembrolizumab (Pembro) or placebo (Pbo) plus chemotherapy (Chemo) for advanced HER2-negative gastric/gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma (KEYNOTE-859): Asia subgroup analysis. 2023 ESMO ASIA,138MO.
[2] R-H. Xu ,et al.Tislelizumab (TIS) plus chemotherapy (Chemo) vs placebo(PBO) plus chemo as first-line (1L) treatment of advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GC/GEJC): Final analysis results of the RATIONALE-305 study. ESMO2023, Abstract LBA80.
[3] Janjigian YY, Shitara K, Moehler M, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2021;398(10294):27-40. doi:10.1016/S0140-6736(21)00797-2
[4] Sintilimab plus chemotherapy (chemo) versus chemo as first-line treatment for advanced gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma (ORIENT-16): First results of a randomized, double-blind, phase III study. 2023 AACR, Abstract LBA53.
[5] Y.Y. Janjigian, et al. Pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2+ metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/ GEJ) adenocarcinoma: Survival results from the phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled KEYNOTE-811 study.2023 ESMO,1511O.
[6] Updated efficacy and safety results from phase III SPOTLIGHT study evaluating zolbetuximab + mFOLFOX6 as first-line (1L) treatment for patients with claudin-18 isoform 2-positive (CLDN18.2+), HER2−, locally advanced (LA) unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma. 2023 ESMO ASIA,135MO.
[7] 134MO - Updated efficacy and safety results from phase III GLOW study evaluating zolbetuximab + CAPOX as first-line (1L) treatment for patients with claudin-18 isoform 2-positive (CLDN18.2+), HER2−, locally advanced (LA) unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma. 2023 ESMO ASIA,134MO.
[8] Rha SY, Oh DY, Yañez P, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for HER2-negative advanced gastric cancer (KEYNOTE-859): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2023;24(11):1181-1195. doi:10.1016/S1470-2045(23)00515-6
审批编号：MI-PD1-5343-CN
过期日期：2023-12-5
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