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毕楠教授：放免联合为小细胞肺癌的进一步获益带来新希望

2023年12月09日

来源：肿瘤资讯

小细胞肺癌是一种难治性肿瘤，长久以来进展缓慢，尽管免疫治疗的飞速发展，为小细胞肺癌的治疗带来了一线希望，取得了一定的进展，然而临床需求远未满足。放疗与免疫治疗的联合，通过多方面协同作用，进一步提升了其治疗效果。【肿瘤资讯】特别邀请中国医学科学院肿瘤医院毕楠教授从放疗的角度分享小细胞肺癌的治疗进展以及未来探索的方向。

毕楠

主任医师

MD.& PhD. 主任医师博士研究生导师
中国医学科学院肿瘤医院放疗科副主任，胸组主任
美国密歇根大学博士后访问学者
中华医学会疗分会青年学组副组长
中国抗癌协会放疗专委员会青委副主委
中国医师协会放疗转专委员会肺癌学组副组长
CSCO理事、NSCLC/SCLC/放疗专委会委员; 《小细胞肺癌指南》执笔专家
《中华放射肿瘤杂志》编委、《肿瘤临床与康复》副主编
IASLC ‘Developing Nation Award’、国家科技进步二等奖（第四完成人）、三项省部级科技进步二等奖奖（第二完成人）、北京优秀医师等奖项
第一／通讯作者在Ann Oncol、Mol Cancer、Clin Cancer Res、 Cancer Res、 Int J Radiat Oncol Biol Phys、 Radiother Oncol 等发表论文，IF 240分

放疗和免疫治疗是天然的黄金搭档，ctDNA或可为其具体的临床应用指明方向

毕楠教授：放疗和免疫治疗是一对天然的搭档，其在机制上有很多方面的协同作用。放疗可以在免疫治疗的各个环节发挥作用，通过促进抗原的释放，上调PD-L1的表达，增强免疫治疗的作用；此外，在免疫微环境方面，放射治疗可引起局部免疫效应细胞聚集，逆转不敏感的免疫微环境。因此，放免联合在临床上常常表现出非常显著的协同作用，产生1+1≥2的效果。PACIFIC研究是局部晚期非小细胞肺癌领域一项经典的高级别循证医学证据的三期随机对照临床研究。长期随访结果显示，五年生存率从既往的15%提升到43%，取得了非常显著的提升。
目前，疗效预测尚缺乏明确的分子标志物。有研究显示，大概50%的患者放疗后PD-L1的表达水平会上调，但众所周知，肿瘤标本的采集在放疗之前完成，因此，检测出的PD-L1表达水平并不能很好的反应放疗后肿瘤表面PD-L1水平。对于局晚期接受放化疗之后免疫巩固的患者，PD-L1表达只有阴性和阳性，阴性的患者免疫疗效稍稍差些，除此之外难以区分对免疫治疗效果好的患者。
早在2018年至2019年，我们团队开始进行ctDNA相关的前瞻性队列研究，最开始的初衷是想寻找放化疗的预后指标。但后来发现如果在同步放化疗结束后，患者ctDNA清零了，而非疗前基线水平，从某种意义上说，其反应的是放化疗的有效性，该类患者的生存也明显优于没有清零的患者。理论上，预后不佳的患者采用免疫巩固可获得较好的疗效，最新的数据也证实了这样的推测，即放化疗未实现ctDNA清零的患者能够从免疫巩固治疗中获益更大。该结果今年入选了美国放射肿瘤治疗学年会口头报告。
临床上，ctDNA具有广泛的应用价值。不可手术的放化疗患者往往高龄，有较多的合并性肺基础性疾病，肺功能不好，加之放射治疗本身对肺组织会有一定的损伤，因此，对于高危人群来说，免疫巩固治疗具有潜在增加轻中度肺损伤的风险。在此情况下，如果有一个指标能够证实放化疗效果较好，或许可以免去免疫巩固治疗。2019年时，我们科室有一个肺功能特别不好的患者，原本计划2020年开始做免疫巩固治疗，但当时新冠疫情爆发，加之患者ctDNA清零，后临床采用观察，目前患者仍未出现复发。ctDNA水平对该例患者的临床决策提供了非常价值的帮助。相信在未来，会有更多的患者通过这种精准的临床治疗策略取得获益。

放疗有望为治疗进展缓慢的小细胞肺癌带来僵局突破

毕楠教授：长期以来，广泛期小细胞肺癌一直是治疗上非常棘手的肿瘤之一，其与胰腺癌并称为两大最难治的肿瘤。近几十年来，广泛期小细胞肺癌治疗进展非常缓慢，尽管在免疫治疗时代，化免方案为其带来了显著的进步，然而仍有待于进一步的提升。
近年来，放射治疗在广泛期小细胞肺癌治疗中取得了重大进展，其中非常著名的三期随机对照CREST研究证实，对于化疗有效的广泛期小细胞肺癌在化疗后采用低剂量的胸部巩固性放疗，可显著改善患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。因此，目前对于接受了全身治疗且有效的广泛期小细胞肺癌患者推荐做胸部放疗巩固治疗。但该研究中的放疗剂量(30 Gy)较低，如果这部分患者生存时间较长，大多数可能会出现疾病的进展。
从放疗角度考虑，是否进一步提高放疗剂量可以改善PFS从而取得生存获益？这是当时我们设计三期随机对照临床研究的初衷。实际上，这个想法在国外同行也有存在，美国RTOG也做了二期随机对照临床研究，他们的试验组治疗强度非常强，放疗剂量为45 Gy，3个GY15/次，且所有患者在放化疗结束之后做了脑预防照射，期望通过更加积极的放疗能够进一步巩固化疗带来的疗效提升，但非常遗憾的是美国RTOG的二期研究取得了阴性结果。这个研究和我们的数据具有非常惊人的相似性，我们的数据也进一步的提高剂量，且两者的OS和PFS没有统计学差异。研究计划入组200例患者，但由于疫情及其它原因，最后只入组100例，相当于中期分析的结果，两组OS没有差异，研究提前关闭，计划化免时代将展开化免相关的研究。
今年美国放射肿瘤年会上我们团队的研究入选了大会发言，且被评选为每天只有3项研究入选的daily news，该研究是入选的唯一来自中国的研究。这个研究的临床意义在于对广泛期小细胞肺癌而言，和美国RTOG研究结果结合起来说明，治疗中更多需要考量的还是要平衡局部和全身的关系、平衡疗效和毒性的关系，并非放疗越强越好。未来，在化免时代，放疗可能是进一步联合治疗以提高疗效的非常好的手段。但对于最佳剂量的设置，可能还应回归其根本，即放疗的目的是什么？是治愈肿瘤，还是减缓耐药。如果是减缓耐药，高剂量放疗可能会增加毒副作用，因此不需要高的剂量。未来，仍需进一步设计三期随机对照临床研究以探索最佳放疗剂量。

小细胞肺癌临床需求远未满足，全身治疗和局部治疗仍待进一步探索

毕楠教授：与非小细胞肺癌相比，小细胞肺癌仍面临有效新药或综合治疗手段匮乏的局面。尽管免疫时代，多项三期随机对照临床研究均已证实化免联合可显著提高广泛期小细胞肺癌的疗效，但实际上中位PFS也仅提高了不足一个月。今年，IMpower133长期疗效数据公布，长期队列随访结果显示，五年生存率刚刚超过10%。这个结果显然无法令人满意。未来，期待有更多的新型药物应用于小细胞肺癌全身疾病控制，以及和局部治疗相联合能够进一步提高患者治愈率。

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Amber

2023年12月11日

苗雨

清河县人民医院 | 肿瘤内科

与非小细胞肺癌相比，小细胞肺癌仍面临有效新药或综合治疗手段匮乏的局面

2023年12月10日

贾原菊

宜城市人民医院 | 肿瘤内科

好好学习天天向上

2023年12月10日

吴枫阳

湖北省肿瘤医院 | 消化内科

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