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郝学志教授：伊鲁阿克有望为ALK-TKI耐药的NSCLC患者提供治疗新选择

2023年12月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

最新癌症数据显示，2020年我国新发肺癌约82万例，死亡71万例，新发及死亡人数均居恶性肿瘤之首。非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌最常见的病理组织类型，约占肺癌患者的80%～85%。随着靶向治疗的发展，NSCLC患者的生存得到了显著提高。其中，间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma Kinase，ALK）融合基因是NSCLC治疗的重要靶点，在NSCLC的发生率为3%～7%。由于这个靶点对靶向治疗敏感性高，生存时间长，ALK融合基因被称为肺癌的“钻石靶点”。在当今肿瘤精准治疗的时代，随着ALK-TKI研发的深入，各种药物层出不穷，ALK阳性NSCLC迎来长生存曙光。
【肿瘤资讯】特邀中国医学科学院肿瘤医院郝学志教授，结合ALK阳性NSCLC的诊疗现状，详述一线治疗策略，剖析ALK-TKI耐药难点，展望ALK阳性NSCLC诊治前景。

郝学志教授

中国医学科学院肿瘤医院内科
北京整合医学学会肺癌专委会主委
中国老年肿瘤专业委员会肺癌分委会常委
中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会会员
北京肿瘤防治研究会分委会常委
第一届肿瘤缓和医疗专业委员会常务委员
中国医药教育协会肿瘤化学治疗专业委员会常务委员
北京肿瘤防治研究会、绿荫沙龙肿瘤协作组第一届委员

ALK-TKI三代同堂，一线治疗对弈“钻石突变”

非小细胞肺癌（NSCLC）中，ALK阳性发生率约为3%-7%，因其靶向药物有良好的治疗效果，因而该靶点被冠以“钻石突变”的称号。

目前，国内已获批上市7种ALK-TKI药物。最早获批的一线治疗药物克唑替尼有效改善了患者的生存获益，一线治疗ALK阳性NSCLC的无进展生存期（PFS）达9~12个月，然而多数患者在9～12个月后会出现耐药，且克唑替尼对合并脑转移者的疗效并不尽如人意。

克唑替尼之后陆续又获批上市了六种新型的ALK-TKI：塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼和伊鲁阿克。这些新型ALK-TKI通过克服肿瘤对克唑替尼的耐药性，对克唑替尼经治患者显示出疗效；这些新型ALK-TKI对ALK的抑制能力也更强，在一线治疗中同样显示出优于克唑替尼的疗效。临床中应综合考虑疗效、安全性和药物可及性选择更适合患者的药物。

伊鲁阿克一线治疗ALK阳性NSCLC患者的随机对照INSPIRE研究正在进行，首次期中分析显示：伊鲁阿克组mPFS为27.7个月，PFS HR为0.344。相比于其他ALK-TKI在亚洲人群中的一线研究结果，伊鲁阿克的PFS HR（IRC评估）数值最低。此外，参考阿来替尼（mPFS 25.7个月）和恩沙替尼（mPFS 25.8个月）等药物首次分析结果和后续数据更新过程，相信随着随访时间延长，PFS数据成熟度提高，mPFS可能会进一步延长。因此非常期待伊鲁阿克INSPIRE研究后续更新随访数据带给我们更多的惊喜。

周彩存教授2022年公布的《2022非小细胞肺癌ALK阳性患者生存现状调研白皮书》显示，水肿、腹泻、呕吐和便秘等靶向治疗中产生的不良反应对生活影响较大。对409例大样本人群的汇总分析结果表明，伊鲁阿克在水肿、胃肠道反应（腹泻，呕吐，便秘，恶心）、疲乏、皮疹、视觉障碍和情绪影响等“体感”相关不良反应方面的综合表现优秀，发生率低于其他类型的ALK-TKI。伊鲁阿克的这一安全性特征，将为患者提供更好的用药体验。

立足耐药机制，更新迭代ALK-TKI，破解临床耐药困局

无论是第几代药物治疗，最终的结局都会走向耐药。一代和二代ALK-TKI药物耐药机制存在差异。一代克唑替尼的耐药机制以ALK基因本身发生继发突变或扩增为主。二代ALK-TKI药物耐药机制主要为ALK激酶域二次突变，常见耐药突变位点如G1202R。

针对克唑替尼耐药患者，此前临床治疗手段为二代ALK-TKI（塞瑞替尼，阿来替尼，布格替尼，恩沙替尼等）或三代ALK-TKI。二代ALK-TKI克服了肿瘤对一代ALK-TKI的耐药性，对经克唑替尼治疗后发生疾病进展的患者显示出疗效。

去年2项研究结果令人关注，INTELLECT研究显示伊鲁阿克治疗既往经克唑替尼持续治疗后疾病进展的ALK阳性NSCLC患者，中位无进展生存期（mPFS）为19.8个月，客观缓解率（ORR）达到69.9%，安全性整体耐受性良好，无新出现的安全性信号。二线治疗结果令人满意。另一项研究是2022年ESMO ASIA上公布的布格替尼头对头比较阿来替尼治疗克唑替尼耐药患者的ALTA-3研究，结果显示两组的中位PFS非常相近，分别为19.3个月和19.2个月，提示两者对克唑替尼耐药患者的疗效相似。

然而二代ALK-TKI也存在治疗后耐药、不良反应发生率高等缺点，对于二代ALK-TKI耐药患者，序贯其他TKI单药治疗的mPFS基本在5-7个月，因此ALK阳性NSCLC患者的治疗仍然存在很大未被满足的临床需求，如何优化治疗策略也成为临床热点问题之一。
在这一背景下，我们对伊鲁阿克I期研究中11例既往经过二代TKI治疗的病例数据进行了数据随访更新，发现伊鲁阿克治疗二代TKI耐药的ALK阳性NSCLC的疗效和安全性都令人鼓舞。

研究纳入既往接受过第二代ALK-TKI治疗的ALK阳性NSCLC患者，研究终点：客观缓解率、疾病控制率和PFS及安全性。共纳入11例患者，基线脑转移患者7例（64%），中位随访时间：53.3个月。研究结果显示，9例（82%）患者先前应用克唑替尼+二代ALK-TKI，2例（18%）患者先前仅应用二代ALK-TKI。6例患者达到客观缓解（55%，95%CI 23%–83%），10例患者达到疾病控制（91%，95%CI 59%–100%），中位PFS 8.1个月（95%CI 2.2–30.2）。安全性方面，9例（82%）患者发生TRAE，其中3例（27%）≥3级，未发生导致剂量下调或用药终止的TRAE。研究结果表明伊鲁阿克片在先前接受第二代ALK-TKI治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者中表现出良好的疗效和安全性。该研究虽然目前样本量不大，但针对的患者为二代ALK-TKI耐药人群，治疗难度大，伊鲁阿克展现出较好的疗效。同时该研究数据被国际顶级学术会议接收，为伊鲁阿克片在二代TKI耐药人群的使用提供了强有力的科学证据，极大地扩展了伊鲁阿克片的应用人群，将为更多ALK阳性的NSCLC患者带来治疗新选择。

放眼未来，多维探索永无止境

自2011年克唑替尼上市，ALK阳性NSCLC患者的整体生存情况较前大幅改善，随后一、二、三代ALK-TKI陆续获批一、二线治疗适应证并进入医保，呈现“三代同堂”的局面，对于晚期ALK阳性NSCLC均展现出良好的疗效，晚期治疗数据已经相当成熟。

随着诊疗理念的发展，肺癌防控更加提倡早诊早治。提高肿瘤循环（ct）DNA相关生物标志物的监测、分析，为初诊患者提供精准治疗。对于围手术期的患者，也可以早期发现复发倾向，及早治疗。术后辅助治疗方面，相较于EGFR突变奥希替尼、埃克替尼等多项研究已取得结果，ALK-TKI领域目前研究数据还不成熟，希望未来能够深耕围手术期、术后辅助治疗，帮助ALK阳性NSCLC患者早期根治肿瘤。

精准治疗时代下，耐药仍是临床的巨大挑战。临床医生要提高精准诊疗的观念，对于耐药患者，及时再次精准检测，对于ALK-TKI的不同耐药机制进行针对性治疗可以为患者带来更加精准化、个体化的治疗。
联合治疗是另一个研究热点，因为ALK-TKI靶向治疗疗效优异，既往对于联合治疗研究相对比较少。但仍有一部分患者，ALK-TKI一线治疗效果不佳，可能存在特殊耐药机制，如ALK激酶域的突变、其他旁路激活。对于这部分患者，有望从联合治疗中受益，包括抗血管联合靶向治疗、化疗联合靶向治疗等。甚至后线治疗后耐药的患者也是联合治疗获益人群。
总的来说，对于ALK阳性NSCLC患者，治疗强调早诊早治，精准治疗，综合治疗和全程管理。

责任编辑：肿瘤资讯-Bear
排版编辑：肿瘤资讯-HK