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ALINA亚洲数据登陆ESMO ASIA！钟文昭教授剖析数据异同

2023年12月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年12月1日至3日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）亚洲年会于狮城新加坡盛大召开。在这场年底的学术盛宴中，备受关注的ALINA研究将公布亚洲亚组数据，此前在10月召开的ESMO年会中，ALINA研究以Presidential Symposium（主席大会）口头报告形式震撼亮相，吸引了肺癌领域研究者的高度关注^[1]。本次，亚洲亚组数据的公布，将进一步推动ALINA模式在亚洲临床实践中的应用^[2]。【肿瘤资讯】特邀Leading Site PI 广东省人民医院钟文昭教授解读本次亚洲亚组数据，并展望辅助靶向治疗的探索方向。

专家介绍

钟文昭教授

广东省肺癌研究所所长

广东省人民医院肺外科主任医师
广东省肺癌转化医学重点实验室主任
广东省抗癌学会副会长
中国研究型医院学会胸外科专委会副主委
国际肺癌联盟常务理事

获2020年广东省科学技术进步奖一等奖
获2022年中华医学科技奖一等奖
国家特支计划科技创新领军人才
J Thorac Oncol associate editor
Medicine Advance associate editor
2022年IASLC- Naruke Award for surgery

ALINA研究回顾：全球首个成功的ALK-TKI辅助治疗III期研究

ALINA是一项国际多中心、开放标签、随机、III期临床试验，旨在探索阿来替尼对比含铂化疗辅助治疗早期ALK阳性（ALK+）NSCLC患者的疗效和安全性。研究纳入了IB（≥4cm）-IIIA期（按UICC/AJCC第七版标准）成功接受手术切除的ECOG PS 评分为0-1的ALK阳性NSCLC成年患者，按1:1随机接受阿来替尼（600mg，BID，PO）或含铂化疗（21天一疗程，4疗程，IV）作为辅助治疗，阿来替尼组患者将接受2年治疗，或至疾病复发、不可耐受或撤回知情。主要终点为研究者评估的无病生存期（DFS，首先在II-IIIA期患者中检验，后拓展至ITT人群），其他终点包括中枢神经系统（CNS）-DFS、总生存期（OS）及安全性。

图1：ALINA研究设计

在不久前的ESMO大会中，ALINA研究报告了疗效和安全性数据，并入选主席大会口头报告。结果显示，数据截至2023年6月26日，总计257例患者进行随机分组（阿来替尼组：n=130例，化疗组：n=127例），两组间基线状态整体平衡。在II-IIIA期人群中，阿来替尼组的中位随访时间为27.9个月（vs化疗组27.8个月），阿来替尼组相比化疗组观察到显著的DFS获益（HR 0.24，95%CI 0.13-0.45，P＜0.0001）。在ITT人群（IB-IIIA期）中，阿来替尼组的中位随访为27.8个月（vs 化疗组28.4个月），同样观察到阿来替尼组患者的DFS获益（HR 0.24，95%CI 0.13-0.43，P＜0.0001）。结果提示，无论在II-IIIA期还是IB-IIIA期（按UICC/AJCC第七版标准）患者中，阿来替尼辅助治疗可降低76%的复发或死亡风险。

其他研究终点中，例如在降低CNS复发方面，在ITT人群中观察到具有临床意义及统计学显著性的CNS-DFS获益（HR 0.22，95%CI 0.08-0.58）。OS数据尚未成熟。安全性方面，阿来替尼组中位持续用药时间23.9个月，化疗组为2.1个月，阿来替尼组仅5%患者退出治疗，而化疗组有13%患者退出治疗。研究中未观察到新的安全性信号，显示出阿来替尼长期用药中具有良好的安全性及很好的患者耐受性。至数据截止时，阿来替尼组有20.3%的患者仍在治疗中。

亚洲亚组：疗效、安全性与全球人群保持一致

本次ESMO ASIA大会中，ALINA研究公布了亚洲亚组的数据分析。相比于此前ESMO大会中ALINA研究报告的亚裔患者亚组，本次亚洲亚组的分层因素是国家/地域而非种族。

本次亚洲亚组分析总计纳入140例患者，其中阿来替尼组和化疗组分别有69例和71例，中位年龄分别为52岁和56岁，IIIA期患者占比分别为58%和62%，全部为非鳞癌患者。两组间基线状态如下：

幻灯片1.JPG 图2：患者基线特征

疗效方面，在IB-IIIA期患者中，阿来替尼组仅发生9例DFS事件，远低于化疗组22例，全部皆为复发，无死亡事件发生。两组的中位DFS都尚未达到，展现出与全人群数据一致的获益趋势（HR 0.39，95%CI 0.18-0.85）。

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图3：亚洲患者DFS结果

观察亚组分析，可见亚洲人群与全人群显示一致的获益。亚组分析提示，无论亚组如何，阿来替尼对比化疗都显示出良好的获益。

幻灯片3.JPG 图4：DFS亚组分析

CNS方面，阿来替尼组患者的CNS获益尤其显著，对比化疗组，可以降低76%的CNS复发风险（HR 0.24，95%CI 0.05-1.12），与全人群CNS-DFS保持一致。
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图5：CNS-DFS结果

研究中出现复发的患者，大部分患者接受了ALK-TKI治疗，阿来替尼组和化疗组分别有56%和77%。其中，阿来替尼组和化疗组分别有22%和64%的患者继续选择了阿来替尼作为后续治疗。

安全性方面，阿来替尼组和化疗组3/4级AEs发生率分别为27%和28%，SAEs发生率分别为13%和9%，其中与治疗相关的SAEs在阿来替尼组中发生率为1%（vs 化疗组9%）。阿来替尼组3%退出治疗，化疗组9%退出治疗。

幻灯片6.JPG 图6：安全性分析

亚洲人群中，发生率≥15%的不良事件发生率与全球人群接近，阿来替尼组的常见不良反应为AST升高、ALT升高、血肌酸激酶升高等，而化疗组则腹泻、便秘、恶心、呕吐等消化道不良反应及骨髓抑制为主。

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图7：亚洲人群发生率≥15%的不良反应

图8：全球人群发生率≥15%的不良反应

专家点评：ALINA研究支持阿来替尼作为全球ALK阳性NSCLC辅助治疗的新标准

ALINA研究是辅助靶向治疗领域自ADAURA研究之后又一个重大进展，也是全球首个针对ALK阳性NSCLC患者取得阳性结果的辅助治疗III期临床研究，足以颠覆早期ALK阳性肺癌的治疗格局。此前，ALINA研究在ESMO大会中入选主席大会，体现出ESMO大会对该研究成果的认可，而本次ESMO ASIA大会中，ALINA研究亚洲亚组数据再次以LBA重磅摘要形式入选主席大会，再次说明该研究对指导亚洲人群辅助靶向治疗的重要地位。该结果是亚洲人群接受阿来替尼辅助治疗的重要循证医学依据。

在本次探索性分析中，针对IB-IIIA期患者，阿来替尼相比化疗降低了61%的疾病复发或死亡风险，患者获益与全球人群保持一致，并在所有亚组分析中均观察到具有临床意义的DFS获益。我们也看到，亚洲人群中化疗对照组的整体表现似乎比ITT人群化疗组更优，亚洲亚组随访时间相对较短，本次分析中，阿来替尼组与化疗组中位DFS均仍未达到，目前数据成熟度较低，仍需要更长的随访时间。

在生存曲线约3年的位置阿来替尼组由于3例患者疾病复发而导致曲线明显下降，这一趋势的产生是由于此时仍处于风险的患者数量较少，考虑到数据的不成熟和该亚组分析的探索性性质，应谨慎解读这一下降趋势。

亚洲亚组数据分析中也观察到，CNS-DFS HR 0.24（95%CI 0.05，1.12），再次验证了阿来替尼可显著降低 ALK+ NSCLC 术后患者脑转移的发生风险，具有临床意义的脑保护作用。这对ALK+ NSCLC患者来说意义重大，因ALK+ NSCLC恶性度高，患者更容易发生脑转移。

在安全性方面，阿来替尼组安全性随访时间为24.8个月（化疗3.7个月），阿来替尼组绝大部分AEs为1/2级，3/4级AEs发生率为27%，无5级AE，与治疗相关的SAE仅1%，远低于化疗组9%，相比化疗组9%的治疗退出率，阿来替尼组仅3%退出治疗，可见阿来替尼辅助治疗2年具有很好的安全性和患者耐受性。

本次亚洲人群的安全性特征也与全球人群保持一致。由于阿来替尼在日本的获批剂量是300mg BID，低于其他国家/地区获批的600mg BID，可能导致日本医生更倾向于处方减量，这一定程度上解释了亚洲亚组32.8%报告了阿来替尼的剂量降低。在阿来替尼的晚期临床试验及上市后的临床经验中观察到，亚裔与非亚裔患者之间安全性特征无明显差异。

本次分析进一步验证了阿来替尼辅助治疗2年可显著降低ALK+ NSCLC患者术后的疾病复发或死亡风险，尤其可降低和延缓CNS复发，且具有很好的安全性和耐受性，为未来阿来替尼在早期ALK+ NSCLC临床实践中的应用提供了有力的循证依据。我们也期待阿来替尼未来在新辅助治疗领域的持续探索，以进一步拓展其在围术期领域的应用空间，为ALK+ NSCLC患者带来更多临床获益。

参考文献

[1] Benjamin J. Solomon, et al. Efficacy and safety of adjuvant alectinib versus chemotherapy in patients with early-stage ALK+ non-small cell lung cancer （NSCLC）. 2023 ESMO. LBA2.
[2] Jin Seok Ahn, Efficacy and safety of adjuvant alectinib vs platinum-based chemotherapy in patients from Asia with resected, early-stage ALK+ NSCLC: a subanalysis of ALINA. 2023 ESMO ASIA.
[3] Zhou C, Lu Y, Kim S W, et al. LBA11 Alectinib （ALC） vs crizotinib （CRZ） in Asian patients （pts） with treatment-naïve advanced ALK+ non-small cell lung cancer （NSCLC）: 5-year update from the phase III ALESIA study[J]. Annals of Oncology, 2022, 33: S1563.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：Crystal

2023年12月04日

张芳

江苏省肿瘤医院 | 肿瘤内科

ALINA研究支持阿来替尼作为全球ALK阳性NSCLC辅助治疗的新标准