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带您认识创新物理疗法揭秘肿瘤电场治疗打开方式

2023年11月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肿瘤电场治疗(Tumor Treating Fields，TTFields)是一种非侵入性的全新抗肿瘤疗法，利用低强度中等频率电场杀灭癌细胞。今年ASCO大会公布了TTFields在胸部肿瘤的首个III期临床试验LUNAR研究的结果：对比标准治疗(SOC)，TTFields+SOC可显著延长晚期复发非小细胞肺癌(NSCLC)患者的总生存(OS：13.2m vs 9.9m，HR=0.74，p=0.035)；免疫检查点抑制剂(ICI)亚组分析显示，TTFields+ICI相比于ICI治疗患者获益更大(OS：18.5m vs 10.8m，HR=0.63，p=0.030)^[1]。为NSCLC二线治疗增加了浓墨重彩的一笔，今年9月，LUNAR研究全文刊登THE LANCET Oncology，同期述评充分肯定了TTFields增敏免疫的疗效，TTFields可能成为免疫治疗的新拍档。

实际上，TTFields早已在其他癌种中应用，在胶质瘤领域，EF-11和EF-14 两项III期临床试验已经证实了TTFields的疗效性和安全性，并先后于2011年和2015年获美国FDA批准用于复发和新诊断的胶质母细胞瘤(GBM)患者。在恶性胸膜间皮瘤(MPM)中，STELLAR研究证实了TTFields联合培美曲塞/铂一线治疗不可切除的MPM，与历史对照相比OS显著延长，基于此FDA批准了TTFields在恶性胸膜间皮瘤的适应症。可见TTFields具有异瘤同治，广谱抗癌的潜能。

这样神奇的治疗方法究竟如何发挥抗肿瘤疗效？是长什么样子的？临床研究中是如何使用的呢？本期栏目有幸邀请到浙江大学医学院附属邵逸夫医院的生金教授为我们揭秘。

生金

肿瘤学博士、临床医学博士后
浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科副主任医师
中国医药教育协会腹部肿瘤医学综合康复分会委员
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专业委员会专业会员
浙江省抗癌协会肿瘤内科青年委员会委员
浙江省健康科普专家库肿瘤防治科普分库成员
浙江省数理医学学会抗肿瘤药物临床研究专委会委员
发表SCI论文10余篇，参与国际/国内多中心实体瘤药物临床研究50余项，主持国家自然科学基金青年项目1项、参加国自然面上项目1项，主持浙江省博士后择优资助项目1项

作用机制

TTFields通过低强度、中等频率的交变电场干扰肿瘤细胞有丝分裂的重要进程。在有丝分裂中期，微管蛋白在TTFields的作用下高度极化，发生偶极子重排，阻止微管纺锤体形成，从而延迟有丝分裂并导致细胞凋亡；在有丝分裂后期，TTFields阻碍Septin蛋白向细胞中线移动，破坏卵裂沟的稳定形成；在有丝分裂末期，非匀强电场的形成使细胞内的带电大分子和细胞器发生介电泳效应，被推向卵裂沟，细胞分裂被阻断并最终导致肿瘤细胞破裂、死亡。

TTFields还能增强抗肿瘤免疫，通过激活cGAS/STING和AIM2/caspase-1这两条信号通路令肿瘤细胞膜损伤，释放促炎细胞因子（PICs）和1 型 IFNs（T1IFNs），从而激活下游免疫途径，使DC细胞/T细胞活化。这个过程可以使“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”，改善肿瘤免疫微环境，增强抗肿瘤免疫。LUNAR研究ICI亚组的数据也印证了这一点。

除此之外，TTFields还有下调DNA损伤应答、干扰细胞运动和迁移等作用，正是因为TTFields这些独特的作用机制，使其在多个癌种中大显身手。

设备构成

应用于胸部肿瘤的TTFields设备包括：1. 电场发生器、2. 便携式电池x4、3. 便携式电池充电器、4. 电源适配器、5. 连接电缆和接线盒（CAD）x2、6. 电场贴片、7. 电源线、8. 肩包和肩带、9. 便携式电池袋（图1）。电场贴片分为小阵列（13个贴片）和大阵列（20个贴片）。应用于脑部的TTFields设备组成基本相同，只是贴片阵列更小（9个贴片）。

图1.TTFields设备示意图

如何放置贴片？（胸部肿瘤）

既往研究已证明TTFields可在150kHz的最佳频率和 1-2 V/cm的强度下抑制多种肺癌细胞系的增殖^[2]。TTFields强度越高，抑制细胞生长的疗效越好。通过调整贴片位置，使肿瘤位于换能器阵列之间的区域，获取最高的电场强度。同时还需考虑不同患者的解剖学特征差异，阵列的大小和位置应与每个患者的体型和解剖结构相适应。根据患者性别、锁骨中段-乳头距离，电场贴片共有6种布局方式（图2）^[3]：
图片1.png

图2.阵列布局示意图

注意有两种不同大小的阵列可用：小（13 个贴片）和大（20 个贴片），主要通过测量患者锁骨中段-乳头距离来选择。前排阵列的上边缘应尽可能靠近锁骨，而后排阵列的上边缘应尽可能靠近肩胛棘。主治医生应基于患者具体的考虑因素、根据需要修改阵列布局。

问答时刻：您想知道的，都在这里！

1、体型更大的NSCLC患者是否需要更多的贴片？

使用TTFields治疗非小细胞肺癌的患者的贴片布局图由肿瘤位置、肿瘤大小和患者躯干大小决定。所有患者均接受2对传感器贴片。贴片有两种尺寸：大的为20个圆盘，小的为13个圆盘。提供给患者的两对传感器贴片的尺寸取决于哪种布局将为该患者提供最有效的治疗射野。

2、女性肺癌患者乳房是否影响贴片的使用和 TTFields治疗的疗效？

有研究使用体重指数 (BMI) 在正常范围的男性、BMI在正常范围的女性和 BMI 在肥胖范围的男性的胸部模型进行了模拟研究。在评价的所有三种模型中，在大部分肺体积中获得了至少1 V/cm 的有意义场强，表明该器械可有效将电场输送至胸部^[4]。基于这些计算模拟数据，可以得出结论，无论患者的性别BMI 如何，TTFields治疗均可有效输送至肺部。

3、肺癌患者佩戴该器械多长时间？贴片应该多久更换一次？

患者平均每天连续佩戴该器械至少18小时。在LUNAR研究中，允许患者根据个人的中断需要（例如淋浴和贴片更换），前提是平均治疗保持每天至少18小时。TTFields 治疗相关不良事件的处理中允许治疗中断长达3周。

在LUNAR研究中，这些贴片每周更换2-3次，与培美曲塞和含铂化疗同时使用的 TTFields 疗法治疗不可切除、局部晚期或转移性恶性胸膜间皮瘤的频率一致。

4、TTFields是否对正常细胞有影响？

TTFields通过破坏癌细胞活力和肿瘤进展至关重要的细胞过程发挥作用。由于肿瘤细胞具有独特特性，如分裂速率、形态和电学特性，TTFields会选择性地靶向癌细胞，而对健康细胞没有明显影响。癌细胞增殖迅速，分化较差，表现出比正常细胞更不规则的细胞形态，使得 TTFields 选择性地靶向这些细胞。癌细胞和健康细胞之间的电学特性（例如，电导率、电容和介电常数）差异发生在质膜以及细胞内和细胞外环境中，并且在恶性肿瘤的晚期阶段变得更加明显。

此外，TTFields 诱导的细胞死亡具有频率依赖性^[5]。达到细胞毒性作用所需的最佳频率与细胞大小呈负相关。对于非小细胞肺癌，最佳杀伤频率为150 kHz，而人正常小肠上皮绒毛细胞的最佳作用频率为50kHz。

5、TTFields使用时是否会影响到周围的人？

该设备已根据IEC ISO 60601-1和CISPR 11标准进行了电磁兼容性（有源和无源）测试。当设备处于工作状态时，在其附近没有发现明显的电场或磁场。这意味着该设备不会对躯干以外的区域或其他人产生作用。

6、还有其他问题？欢迎留言！

参考文献

[1] Leal, Ticiana et al. “Tumor Treating Fields therapy with standard systemic therapy versus standard systemic therapy alone in metastatic non-small-cell lung cancer following progression on or after platinum-based therapy (LUNAR): a randomised, open-label, pivotal phase 3 study.” The Lancet. Oncology vol. 24,9 (2023): 1002-1017. doi:10.1016/S1470-2045(23)00344-3
[2] Giladi, Moshe et al. “Alternating electric fields (tumor-treating fields therapy) can improve chemotherapy treatment efficacy in non-small cell lung cancer both in vitro and in vivo.” Seminars in oncology vol. 41 Suppl 6 (2014): S35-41. doi:10.1053/j.seminoncol.2014.09.006
[3] Novocure. Clinical Practice Guidelines: optimizing the transducer array layout in TTFields- treated patients (thoracic malignancies). Version 1.0.2019.
[4] Carly Mooney et al. The association between body mass index and distribution intensity of tumor treating fields (TTFields) in the lungs. 2023 ASCO poster#e20559
[5] Kirson, Eilon D et al. “Disruption of cancer cell replication by alternating electric fields.” Cancer research vol. 64,9 (2004): 3288-95. doi:10.1158/0008-5472.can-04-0083

ZMCNNP20231122007 Expire Date 2024/11/22

责任编辑：肿瘤资讯-Hedy
排版编辑：肿瘤资讯-CYX

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