乳腺癌作为我国女性最常见的恶性肿瘤，疾病负担严峻，其中激素受体阳性（HR+）/表皮生长因子受体阴性（HER2-）乳腺癌是最常见的类型，约占全部乳腺癌的60%~70%。而绝经前HR+/HER2-乳腺癌疾病恶性程度往往更高，预后更差，是临床上关注的热点问题。凯丽隆®（瑞波西利）是我国首个获批晚期一线绝经前适应症的CDK4/6抑制剂，同时也是我国目前唯一在一线绝经前/围绝经期和绝经后均显示出总生存期（OS）统计学改善的CDK4/6抑制剂。2023年12月13日，瑞波西利正式被纳入最新医保目录，进一步减轻了患者经济负担，提高药物可及性，将惠及更多乳腺癌患者，为更多患者带来新生与希望。
在此瑞波西利纳入医保，普惠更多乳腺癌患者之际，肿瘤资讯特邀瑞波西利中国桥接试验主要研究者，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授，回溯瑞波西利获批之路，展望瑞波西利未来发展。
首批教育部长江学者特聘教授
复旦大学肿瘤、乳腺癌研究所长、大外科主任兼乳腺外科主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主委
中华医学会肿瘤学分会副主任委员
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主任委员
上海市医学会肿瘤专科委员会主任委员
第八届亚洲乳腺癌协会主席
St.Gallen乳腺癌大会专家团成员
回溯经典，从中国桥接试验回顾瑞波西利获批历程
瑞波西利是我国首个一线治疗获批绝经前/围绝经期适应症的CDK4/6抑制剂，也是我国目前绝经前HR+/HER2−晚期乳腺癌患者中获得最长中位OS的CDK4/6抑制剂。
瑞波西利Ⅱ期中国桥接试验初步结果于2022年欧洲肿瘤内科学会亚洲大会（ESMO ASIA）公布，该研究设计为绝经前和绝经后两个队列，将HR+/HER2-中国晚期乳腺癌患者按1:1随机分配至来瑞波西利/安慰剂联合内分泌（ET）治疗。初步研究结果显示，在绝经前队列中，瑞波西利组和安慰剂组中位PFS分别为27.6个月和14.7个月（HR = 0.672）1。提示中国患者的PFS获益和安全性与全球研究结果保持一致。基于本研究结果，瑞波西利于2023年1月19日获得NMPA批准，与芳香化酶抑制剂联合用药，作为HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌绝经前或围绝经期女性患者的一线治疗。
说到绝经前/围绝经期HR+/HER2-晚期乳腺癌，是目前首个且唯一专注于绝经前/围绝经期患者的大型III期注册临床研究——MONALEESA-7研究。结果显示，瑞波西利显著改善绝经前晚期乳腺癌患者PFS，相较对照组显著延长10.8个月（23.8个月 vs 13.0个月），疾病进展风险降低45%2。在亚洲人群中，瑞波西利联合ET治疗PFS获益更为显著，长达30.4个月，是对照组的近三倍（对照组mPFS仅11.0个月），疾病进展或死亡风险降低53%3。在晚期一线绝经前患者中与ET联合使用显示出近5年的中位OS优势，这也是绝经前HR+/HER2− 晚期乳腺癌患者中报告的最长中位OS2。
图1. MONALEESA-7试验亚洲人群PFS数据
图2. MONALEESA-7试验OS数据
时隔仅4个月，基于全球临床试验MONALEESA-2研究和中国桥接试验共同提供的临床证据，瑞波西利于2023年5月19日获NMPA批准新增适应症，用于绝经后HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌，与芳香化酶抑制剂联合用药作为女性患者的初始内分泌治疗。MONALEESA-2研究显示，瑞波西利联合来曲唑组mPFS达到25.3个月，疾病复发或死亡风险降低44.4%，中位OS长达63.9个月，显著高于对照组12.5个月4-5。内分泌敏感人群中，瑞波西利联合来曲唑治疗mPFS达到30.3个月，疾病复发或死亡风险降低43%，mOS则高达69.2个月6。中国桥接试验结果显示，在中国绝经后人群中，瑞波西利联合来曲唑得到的疗效和安全性数据与MONALEESA-2基本保持一致，疾病进展或死亡风险降低60%2。
图3. MONALEESA-2试验ITT人群OS数据
图4. MONALEESA-2试验内分泌敏感人群OS（A）和PFS（B）数据
重塑格局，开辟乳腺癌患者治疗新时代
瑞波西利作用机制独特，疗效安全性更优，作为我国首个在晚期乳腺癌一线治疗领域覆盖绝经前/围绝经期、绝经后人群的CDK4/6抑制剂，开辟乳腺癌患者治疗新时代。
HR+/HER2-乳腺癌占所有乳腺癌60%~70%，内分泌治疗是关键手段。尽管内分泌治疗方案不断改进，但仍无法避免耐药问题7。CDK4/6抑制剂通过选择性靶向CDK4/6，抑制细胞周期G1向S期转化，诱导肿瘤细胞衰老和凋亡，并可抑制上游雌激素受体信号通路的表达，与内分泌治疗协同增效，延缓和逆转内分泌耐药，显著改善HR+ 晚期乳腺癌患者预后8。
在目前已问世的多个CDK4/6抑制剂中，瑞波西利独有的二甲基酰胺结构减少对其它CDK的作用，几乎仅抑制CDK4与CDK69，并且对CDK4的抑制活性是CDK6的8倍10。瑞波西利对靶点的精准抑制和对CDK4的高抑制活性，有效避免了脱靶毒性，疗效更高，安全性更好。此外，研究发现瑞波西利可以通过诱导肿瘤向侵袭性较低的亚型转化来改变肿瘤生物学特性，增强内分泌治疗敏感性，提升患者预后11-14。
图5. 88%患者经瑞波西利治疗后内在亚型向Luminal A型转换15
绝经前乳腺癌恶性程度和远处复发风险更高，一直以来是治疗难点16。但鲜有绝经前HR+/HER2- 晚期乳腺癌相关临床研究，在MONALEESA-7研究之前，最新的针对绝经前人群的III期临床研究要追溯到1995年，这使得绝经前患者缺乏成熟的治疗标准。我国超过62%的绝经前HR+ 晚期乳腺癌患者以化疗为主，疗效欠佳，治疗耐受性差，不良反应更高17。瑞波西利在绝经前乳腺癌适应症的获批，是我国乳腺癌治疗领域一个重要的里程碑，开启了绝经前乳腺癌患者治疗新时代，填补了绝经前乳腺癌临床需求的空白，改变了绝经前HR+/HER2- 晚期乳腺癌的治疗方式。
同时，短时间内绝经前/后两项适应症相继获批，使得瑞波西利成为国内首个在晚期乳腺癌一线治疗领域覆盖绝经前/围绝经期、绝经后人群的CDK4/6抑制剂。瑞波西利开辟乳腺癌患者治疗新时代，让患者活得更久，活得更好，为广大患者带来更多的希望。
展望未来，开疆拓土惠及更多患者
瑞波西利在延长患者OS同时，注重提升患者的生存质量。如今，纳入医保后，为患者带来更多获益，点亮更多患者的生命之光。
延长肿瘤患者的总生存期，提升患者的生活质量，一直是晚期乳腺癌临床治疗追求的目标。MONALEESA-7和 MONALEESA-2亮相研究相继报告的OS阳性数据，使瑞波西利成为目前全球首个且唯一在绝经前/绝经后人群中均获得OS显著获益的CDK4/6抑制剂。而且，瑞波西利ESMO-MCBS评分得到满分5分，是唯一具有最高ESMO-MCBS评分的CDK4/6抑制剂，在显著延长OS的同时，更好地改善了患者的生活质量18。
凭借绝经前/围绝经期、绝经后人群中卓越OS（以及同样优秀的PFS）数据，和优越的生活质量评分，2023年NCCN指南推荐瑞波西利为HR+/HER2- 晚期乳腺癌的一线首选，成为NCCN指南中目前唯一与芳香化酶抑制剂联合用于HR+/HER2- 晚期乳腺癌一线治疗的1类首选CDK4/6抑制剂19。
如今，瑞波西利更进一步，成功纳入医保，对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者而言无疑是一喜讯。瑞波西利纳入医保，能够降低治疗费用，减轻患者经济负担，提高患者的药物可及性，为患者带来更多的治疗选择。患者既获得了经济上的获益，又得到了生存质量的提升，以及生存期的延长。
瑞波西利在绝经前/绝经后HR+/HER2- 晚期乳腺癌治疗中展现出的良好疗效令人惊喜，纳入医保后惠及到更多的患者同样使人欣慰。瑞波西利并未限于已有的成果，在CDK4/6抑制剂耐药的机制，耐药人群生物标志物的筛选，以及后续治疗的选择等多方面同样布局诸多研究进行探索，旨在为患者带来更加精准的治疗，能够让更多的人群获益。
在未来，期待瑞波西利能够持续带来突破与创新，进一步探索并拓展适应症范围，为更多的乳腺癌患者带来新的希望，让她们重拾信心，点燃生命之光。
审批码KIS0014441-41133，有效期至2024-12-10，资料过期，视同作废。
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