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《2024 NCCN子宫颈癌临床实践指南（第1版）》更新解读

2023年11月21日

来源：中国实用妇科与产科杂志

子宫颈癌是全球女性第4位常见癌症，严重威胁女性健康。2023年9月20日，美国国立综合癌症网络（NCCN）公布了《2024 NCCN子宫颈癌临床实践指南（第1版）》。新版指南根据现有临床试验数据进行了部分更新，为更好地了解新版指南的变化，现对其进行简要介绍。

周晖，刘昀昀，罗铭，林仲秋.《2024 NCCN子宫颈癌临床实践指南（第1版）》更新解读［J］.中国实用妇科与产科杂志，2023,39(11)：1119-1121. DOI：10.19538/j.fk2023110115

冷刀锥切术

冷刀锥切术是子宫颈微浸润癌治疗或诊断性切除的首选方法，但若子宫颈环形电切术（LEEP）能够保证足够切缘并做恰当标记也可接受。除妊娠期外，锥切同时应加行子宫颈管搔刮术。

解读：新版指南强调了在锥切同时需做子宫颈管搔刮术，以避免遗漏子宫颈管病灶。此做法我们一直都在强调，并无新意。微小浸润癌首选冷刀锥切术也无争议。LEEP首选用于高级别子宫颈上皮内瘤变（CIN），是其金标准治疗方式，用于微小浸润癌并不普遍，主要是担心LEEP的切除范围不够大，阴性切缘不够宽。实际上，对于微小浸润癌的阴性切缘，2023 NCCN指南已从至少3mm更改为1mm，LEEP要达到这个阴性切缘并不难。采用LEEP另一容易被忽略的要求是“整块切除”。施行LEEP时多为分块切除或碎片的原因除了和术者的技术相关外，常见的原因是由于通电时患者不适，身体扭动所致。局部阻滞麻醉多不完全，理想的做法是做LEEP时采用静脉麻醉。

锥切后病理提示为子宫颈癌ⅠA1期、无淋巴脉管间隙浸润者，后续处理

既往有3条路径：（1）锥切切缘阴性但有手术禁忌证者，推荐观察随访。（2）锥切切缘阴性、无手术禁忌证者推荐筋膜外子宫切除术。（3）锥切切缘阳性者推荐再次锥切以评估浸润深度，排除ⅠA2/ⅠB1期。若不做锥切而直接手术者，切缘为子宫颈高级别鳞状上皮内病变（HSIL）推荐筋膜外全子宫切除，切缘为癌者推荐改良根治性子宫切除术+盆腔淋巴结切除术或前哨淋巴结显影。新版指南增加了一条新路径：（4）锥切切缘阳性（HSIL或癌）、有手术禁忌者推荐近距离放疗±盆腔外照射放疗。

解读：新增路径弥补了以前版本的缺漏。子宫颈癌特别是子宫颈鳞癌对放疗较敏感，对于不适合手术的患者，放疗是重要的治疗手段。虽然指南中无明确描述，锥切切缘阳性者补充放疗方式的选择要依据切缘是HSIL或癌而定，切缘为HSIL者，可以采用单纯近距离放疗，切缘为癌者，则需按子宫颈癌根治性放疗处理，采用近距离放疗+盆腔外照射放疗，必要时加同期化疗。

同步放化疗首选顺铂单药（不耐受者用卡铂）

顺铂或卡铂不耐受时可选用：卡培他滨+丝裂霉素、吉西他滨、多西他赛。

解读：同期放化疗首选顺铂或卡铂单药的具体用法，指南并无明确推荐。各地用法差异很大。国外文献多报道顺铂40 mg/m2，单药周疗。国内患者在临床使用过程中，常出现较严重的血液学毒性，多数患者不能耐受而导致了放疗推迟。有些放疗科医生更喜欢采用紫杉醇联合顺铂3周疗。实际上，对于我国患者来说，顺铂周疗剂量可以下调，但有报道低于25 mg/m2效果不佳。卡铂用法剂量无明确推荐，若采用卡铂单药周疗，剂量不应低于曲线下面积（AUC）2。若卡铂用3周疗，更多和紫杉醇联合，剂量可参照卵巢癌的TC（紫杉醇+卡铂）方案。新版指南新增若顺铂或卡铂不耐受时可选用卡培他滨+丝裂霉素、吉西他滨、多西他赛。这些药物并非新药，引用的参考文献年度已久，为2001—2006年文献。

盆腔外照射+含铂同期化疗+近距离放疗+子宫切除术

为局部大块型子宫颈癌治疗手段之一。指南推荐此路径仅适用于放疗后有残留病灶，放疗效果差患者或无法接受图像引导的近距离放疗（IGBT）患者。

解读：此更新只是文字表述的修订，内容没有改变。ⅠB3/ⅡA2期巨块型子宫颈癌首选放疗，因为肿瘤体积太大，部分患者接受常规放疗剂量只能缩小肿瘤而未能完全把肿瘤杀灭，特别是因各种原因不能接受阴道近距离放疗的患者。在放疗不能追加剂量、单纯化疗效果有限的情况下，手术切除子宫就成为迫不得已的选择。

国际妇产科联盟（FIGO）分期StageⅢCr1子宫颈癌

可行腹主动脉旁淋巴分期术来明确淋巴结状态以指导后续处理。新版指南推荐可在分期术后加做腹部/盆腔增强CT或平扫/增强磁共振（MRI）来确认淋巴结是否已切除干净。

解读：细致全面的临床和影像学检查是有益的。

全子宫切除术后意外发现的ⅠA2～ⅠB1期且符合ConCerv标准的低危子宫颈癌

原治疗路径为补充盆腔淋巴结切除。新版指南更改为首选补充盆腔淋巴结切除，新增同步放化疗作为治疗选择。

解读：保守性手术尚有争议，ConCerv标准并不完善。对于意外发现的子宫颈癌来说，ⅠA2～ⅠB1期是盆腔淋巴结切除术的指征，宫旁广泛切除加阴道上段切除仍需重视。若不补充手术，同步放化疗是合理的选择。

局部或区域复发子宫颈癌患者治疗路径

原治疗路径为补充盆腔淋巴结切除。新版指南更改为首选补充盆腔淋巴结切除，新增同步放化疗作为治疗选择。

适合局部治疗的ⅣB期或远处复发患者

建议采用局部消融疗法±个体化EBRT或个体化EBRT±含铂方案同步化疗（删除原“系统性化疗”）。

解读：见上文第7部分。

子宫颈小细胞神经内分泌癌局部病灶＞4cm者

可选择新辅助化疗后行广泛性子宫切除术（原推荐全子宫切除术），术后再辅助性放疗或同期放化疗或联合其他全身治疗。

解读：此推荐同样值得商榷。对于肿瘤局限于子宫颈的巨块型小细胞神经内分泌癌，放疗和化疗是必不可少的治疗方法。此时广泛性子宫切除是否有必要？实际上，手术的目标是切缘阴性，原推荐“全子宫切除”更为合理。

病理学评估

推荐晚期、转移或复发子宫颈癌患者进行人表皮生长因子受体2（HER2）免疫组化检测（若免疫组化结果有疑问，可使用HER2原位杂交试验）。

解读：为针对HER2 的抗体药物偶联物（ADC）药物筛选受惠者。目前，急需解决的问题是乳腺癌［美国临床肿瘤协会（ASCO）、美国病理学会（CAP）2018］、胃癌（ASCO、CAP 2016）、尿路上皮癌（中国临床肿瘤学会2021）和子宫内膜浆液性癌均有不同的检测标准，子宫颈癌应采用何种HER2检测标准尚无定论。

复发转移性子宫颈癌二线或后线治疗

首选方案中新增西米普利单抗；其他推荐药物：伊立替康证据级别从2B类调整为2A类；某些情况下可能有用的药物：HER2 免疫组化++或+++患者使用德曲妥珠单抗（T-DXd，优赫得）；神经营养因子受体络氨酸激酶（NTRK）融合基因阳性：拉罗替尼单药或Entrectinib证据级别从2B类升为2A类。

解读：复发转移子宫颈癌二线首选药物新增西米普利单抗，源于2022年发表在N Engl J Med的3期临床研究结果“Survival with Cemiplimab in Recurrent Cervical Cancer”。该研究纳入608例一线含铂化疗后出现疾病进展的患者［无论程序性死亡配体-1（PD-L1）状态］，被随机分配接受西米普利单抗（每3周350mg）或研究者选择的单药化疗。在总人群中，西米普利单抗组的中位总生存期（OS）长于化疗组（12.0个月vs. 8.5个月，死亡危险比0.69）。两种组织学亚组［鳞状细胞癌和腺癌（包括腺鳞癌）］的总生存获益一致。西米普利单抗组的无进展生存期（PFS）也长于化疗组。西米普利单抗组对比化疗组客观缓解率（ORR）为16.4% vs. 6.3%。在PD-L1 联合阳性分数（CPS）≥1%组对比PD-L1＜1%组ORR为18% vs. 11%。基于此研究，新版指南二线用药中新增西米普利单抗且不限于PD-L1表达阳性患者。

ADC是近年临床研究的热点，新版指南除了继续推荐首选针对组织因子的ADC药物Tisotumab vedotin-tftv（替索单抗）外，新增推荐针对HER2 ++或+++患者使用T-DXd。该推荐源于DESTINY-PanTumor二期试验，其中期结果显示：不同HER2阳性的晚期实体肿瘤包括子宫颈癌患者可从T-DXd治疗中获益，其中子宫颈癌HER2 +++患者的ORR高达75%，HER2 ++患者的ORR达40%。根据目前现有的数据，T-DXd可能具有泛肿瘤抗癌活性。因此，新版指南将此药纳入可能有效的二线治疗选择。

小结

手术和放疗仍然是子宫颈癌的主要根治性治疗手段。LACC试验引发的开腹和腔镜根治性手术之争促进了腔镜技术的改进，重视了腔镜技术的无瘤原则。尽管LACC公布后多项“改良”腔镜技术和开腹手术对比的临床试验蜂拥而上，迄今为止，尚未见足以推翻LACC结论的高质量证据出现，NCCN等众多权威指南仍然推荐开腹手术为广泛性子宫切除术的金标准。激进的2023 NCCN子宫颈癌指南全盘接受ConCerv研究结论，在早期子宫颈癌中推荐保守性手术。然而，ConCerv标准设置带有主观性，研究结果也提示全盘接受ConCerv研究结论尚为时过早。今年ASCO会议公布的SHAPE研究是另一项早期子宫颈癌保守性手术和根治性手术的对照试验，SHAPE研究备受诟病的设计是在根治性子宫切除术组中约80%的患者不是采用目前推荐的标准开腹手术，而是采用了腔镜手术。对于保留生育功能的患者，保守性手术可能带来提高妊娠率、降低流产率和早产率的益处，值得尝试。对于非保留生育功能的患者，保守性手术带来的是短期泌尿系功能和长期性功能的改善。然而，大多数子宫颈癌患者发病年龄较大，即使是较年轻的中国患者，对治疗后性功能的保留需求似乎不太迫切和重视。因此，保守性手术主要适用人群为保留生育功能的患者。

放疗的更新主要包括几个方面：无论是否有腹主动脉旁区域照射，在根治性放疗的盆腔照射过程中，调强放射治疗（IMRT）都可以减少肠道、骨髓等正常组织受照体积，从而减轻急性或慢性放疗副反应。在放射治疗实施过程中，图像引导可以提高靶区覆盖，减少正常组织照射。由于剂量学优势及实施的特点，近距离放疗是所有根治性放疗中必不可少的部分。现代放疗技术的进步，使得同期整合加量调强放疗（SIB）可以由2.0～2..2Gy/F提高到2.1～2.3Gy/F。对于阴道切缘阳性或肿瘤距离切缘较近的术后患者，可考虑补充阴道近距离放射治疗，从而减少残端复发的机会。对于有完整子宫的子宫颈癌患者放置近距离放疗施源器时，在使用过程中以影像学引导来获得更准确的靶区和剂量分布。

化疗和免疫靶向治疗是转移复发子宫颈癌的重要治疗手段，近年来未出现新的突破性化疗药物。ADC是近年的研究热点。靶向组织因子的ADC药物Tisotumab vedotin-tftv（替索单抗）比传统化疗药疗效有一定提高，新版NCCN指南继续推荐作为二线治疗的首选。靶向HER2的ADC药物T-DXd在HER2高表达（++～+++）子宫颈癌患者中取得较高的有效率。问题在于在子宫颈癌患者中，不同检测方法HER2高表达率差异很大，而且表达率较低。免疫组化方法表达率从5.7% （95%CI 1.5%～11.7%）到27.0% （95%CI19.9%～34.8%）不等。HER2扩增的发生率从1.2% （95%CI 0.0～5.8%）到24.9% （95%CI 12.6%～39.6%）。Sanger测序人表皮生长因子受体2（ERBB2）突变率为3.15%，腺癌（4.52%，7/155）、腺鳞癌（7.59%，6/79）和神经内分泌癌（10.34%，3/29）的ERBB2突变率显著高于鳞癌（2.14%，16/749），ERBB2突变的子宫颈癌患者预后往往比野生型差。所以，目前迫切需要研究确定子宫颈癌采用何种检测方法及判定标准。也需要进一步研究不同组织类型使用ADC药物的疗效差异。

免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗已被指南推荐单药或联合化疗用于PD-L1 综合阳性评分（CPS）≥1%、微卫星高度不稳定型/错配修复缺陷（MSI-H/MMRd）和高肿瘤突变负荷（TMB-H）的患者。新版指南在二线用药中新增推荐西米普利单抗且不限于PD-L1表达阳性患者。目前，帕博利珠单抗已在国内上市，同时也有多种国产程序性死亡受体-1（PD-1）药物进入临床。西米普利单抗在国内尚未上市，临床应用尚未可及。

参考文献

责任编辑：肿瘤资讯-张薪媛
排版编辑：肿瘤资讯-张薪媛