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【遇见MET】METex14跳突的致癌作用机制及NSCLC患者的人群特征?

2023年12月02日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

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MET14号外显子跳跃突变通过何种机制致癌?

MET 基因,全名间质上皮转化因子,其编码合成的蛋白 c-MET 是可以与肝细胞生长因子(HGF)结合的一种受体酪氨酸激酶。HGF 是目前发现的 c-MET 的唯一配体,主要表达于间质细胞,也可表达于肿瘤细胞,通过自分泌机制发挥作用。

肿瘤发生时,基质细胞通过自分泌的方式过度分泌HGF,肿瘤细胞的MET过表达来反馈基质细胞的异常活化从而导致肿瘤细胞中MET的进一步紊乱。MET14外显子跳跃突变是MET降解失活的主要原因。MET14外显子对应编码141个氨基酸,其所在的近膜结构域是c-MET的关键负性调控区,参与c-MET蛋白的泛素化和降解。MET14外显子基因突变会引起MET14外显子跳跃突变使得产生的异常蛋白缺失了跨膜结构城进而导致c-MET蛋白泛素化障碍、c-MET稳定性增加和降解率降低,引起下游信号的持续激活,最终成为肿瘤的驱动基因。

总体来说,MET 14 号外显子两侧剪接位点的点突变、缺失、插入或复杂突变都可能导致外显子被错误剪接,发生 MET 14 号外显子的跳跃突变,而正是这种突变阻止了 c-MET 蛋白的降解,「驱动」了 MET 信号通路的持续激活,促进肿瘤增殖、侵袭性生长、导致转移扩散和抗凋亡的发生,进而致癌。

METex14跳突NSCLC患者的人群特征

MET 14外显子跳跃突变通常发生在老年患者中,中位年龄为72.5岁。在不同亚型的肺癌中,MET 14外显子跳跃突变的发生率约为3%在肺腺癌中和1%-2%在肺鳞癌中。研究表明,携带MET 14外显子跳跃突变的NSCLC患者通常具有高侵袭性、抗肿瘤治疗的耐药性和不良预后。

MET 14外显子跳跃突变与肿瘤特征,如年龄、亚型和预后等,存在相关性。


参考文献

1. Mazieres J,et al. MET Exon 14 Skipping in NSCLC: A Systematic Literature Review of Epidemiology, Clinical Characteristics, and Outcomes [published online ahead of print, 2023. Clin Lung Cancer. 2023;S1525-7304(23)00126-2. doi:10.1016/j.cllc.2023.06.008
2. 中国老年保健协会肺癌专业委员会. MET 14外显子跳跃突变NSCLC靶向治疗专家共识. 中国肺癌杂志,2023,26(06):416-428.



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