多发性骨髓瘤（MM）是一种异质性较大的血液恶性浆细胞疾病，其肿瘤细胞起源于骨髓中的浆细胞。MM预后的个体差异较大，因此需要分层诊断和治疗。过去十年间，随着新型药物和连续治疗方法的应用， MM的临床疗效有了明显改善。包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂（PI）和抗 CD38 单克隆抗体在内的新药的应用，为符合移植条件（TE）和不符合移植条件（TNE）的患者带来了前所未有的疗效。然而，对于合并1q+的MM患者，预后不佳，治疗效果仍然不容乐观。本期【肿瘤资讯】邀请四川大学华西医院吴俣教授，就“1q+ 多发性骨髓瘤的治疗思考”展开精彩讲解，详情如下。
日本免疫学会会员
美国血液学会国际会员
国家自然科学基金一审专家
中华医学会血液学分会第十一届青年委员
中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组委员
中国抗癌协会MDS/MPN专家组副组长
中国抗癌协会罕见浆细胞协作组副组长
中国抗癌协会第五届血液肿瘤分委会委员
《中华血液学杂志》编委会通讯编委
四川省抗癌协会血液肿瘤专委会主任委员
四川省女医师协会血液学分会副主任委员
四川省医学会血液学分会委员
四川省医学会罕见病专委会常委
四川省卫健委学术技术带头人
四川省学术技术带头人
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合并1q+MM患者预后不佳
染色体1q异常的定义是指1号染色体(1q) 长臂任何部分的额外拷贝。在临床上需要区分以下几个概念：1. Gain(1q) 是指染色体1q仅增加1个额外拷贝（共3个拷贝数）；2. Amp(1q)是指1q“扩增”，染色体1q至少有2个额外拷贝（≥4个拷贝数）；3. Trisomy 1是指1号染色体双臂（包括1p在内）扩增1个额外拷贝（三体）；4. C1A是指“1号染色体异常”，包括1q和/或1p中的任何异常信号；5. Isolated gain1q/ amp1q是指除了伴有gain/amp(1q) 外，没有其他高风险细胞遗传学异常。因此，无论在临床研究的亚组分析还是实际工作中，需要明确区分不同的概念。
2006年国外一项研究479例NDMM患者中，1q21拷贝数≥3患者占42%。2015年中国血研所研究显示约半数中国MM患者具有1q异常。2019年一项中国多中心研究表明39.3%MM患者存在1q amp。因此，讨论1q+ MM的诊疗在临床上具有一定的普遍性。
美国一项回顾性研究表明新诊断 1q+ 患者的整体预后不良，如合并其他高危因素，患者预后则更差。这项研究分析了201例NDMM患者，其中1q+患者(N=91)相比无1q+患者PFS（41.9 vs 65.1 月，p = 0.002）与OS均显著缩短（NR vs NR，p = 0.003）。在中国，1q+在患者中的比例高达50%以上。苏州大学附属第一医院的研究报道了248例NDMM患者中1q+的比例高达54.4%，多因素分析显示1q21gain/amp是独立的不良预后因素，1q+亚组的结局较差。 复旦大学附属中山医院一项研究分析了2013年1月至2021年12月在该中心治疗且有FISH状态的新诊断MM患者，FISH检测包括del(13q)、de l(17p)、t(4；14)、t(11；14)、t(14；16) 和gain/amp(1q)。中位随访20.7个月，结果显示，1q+患者的 PFS比非1q+患者更短（36.0月 vs. 71.1月，p<0.001）。OS方面也呈现同样的结果，1q+患者的 OS比非1q+患者更短（53.0 月 vs. NR，p<0.001）。综上所述，可以看到来自全球包括中国不同中心的研究结果，都表明了合并1q+MM患者预后不良。
另一方面，1q+MM常合并存在其他高危细胞遗传学异常。2019年美国回顾性分析纳入了201例NDMM患者，包括94例1q+患者，28例同时发生 gain(1q) 和 t(4;14); t(14;16) 或 del(17p)患者，以及61例Amp(1q) 患者。可以看到，与标危细胞遗传学异常相比，同时伴有gain(1q) 和 t(4;14); t(14;16) 或 del(17p)的患者PFS更差。
1q+导致MM患者预后不良的机制
导致1q+ MM患者预后不良的机制是目前研究的一个热点，本文例举几个可能的机制：1. 1q+MM患者可能含有硼替佐米耐药相关基因，例如PSMD4、UBAP2L、UBE2Q1、CLN3等基因；2. 1q21扩增导致多个与内质网反应相关基因的高表达；3. lq21扩增可以增强细胞周期蛋白依赖性激酶调节亚单位1B(CKSlB) 的表达，促进细胞增殖和细胞周期进展，增强耐药性并降低长期存活率；4. lq21的扩增导致髓样细胞白血病蛋白 MCL-1高表达并与 MM不良预后相关。
合并1q+MM患者预后分层分期系统
MASS分期系统中加入了细胞遗传学因素和临床因素。在这个分期系统中高危因素包括高危IgH易位，Gain/amp(1q)，17号染色体异常，ISS III期，LDH > ULN。可以看到，MASS分期系统突出了伴有gain/amp(1q) 对预后的影响，提供了对临床结局更准确的预测。从OS方面看，MASS I、II、III期患者的生存率存在统计学差异。来自吉林大学第一医院牵头的中国7个中心的研究证实了 MASS分期系统在NDMM预后的价值。
另一个分期系统是国际分期系统二次修订（R2-ISS），新增了1q21拷贝数改变，预后分层趋于完善。该系统对于高危因素的分值计算，ISS II 为1分，ISS III为1.5分，del(17p) 为1分，高 LDH 为1分，t(4;14) 为1分，gain(1q) 为0.5分。根据分值，将MM危险人群分为低 (0分)，低中 (0.5–1分)，中高 (1.5–2.5分)，高 (3–5分)四组。这四组人群在OS方面也能得到准确分层。中国医学科学院血液病医院则验证了R2-ISS评分模型在中国的真实人群中可以有效预测现实世界中MM患者的预后，尤其在中高危患者中，在生存率分层方面得出与国外一致的研究结果，为R2-ISS中1q21＋的修订提供了有力的证据。
1q+ NDMM患者的治疗进展
对于传统的三药联合治疗MM方案，RVd方案治疗1q+患者PFS更短，相较于无1q+患者，PFS为41.9 vs 65.1 月, p = 0.002, HR = 1.90。并且，随着拷贝数的增加，PFS呈缩短趋势，中位PFS在2拷贝数为65.1个月，在3拷贝数为55.9个月，在≥4拷贝数为34.6个月（p=0.0063）。这项研究说明了RVd 不可避免早期复发，1q+ 拷贝数与疾病进展风险相关。
FORTE研究中使用的是以卡非佐米为基础的治疗方案。这项II期研究，患者在第一次随机时分别进入三组不同的治疗：接受KCd 4周期-ASCT-巩固4周期；KRd 4周期-ASCT-巩固4周期；KRd 12周期治疗。之后第二次随机接受R或KR维持治疗。在亚组分析中可以看到，1q gain人群总生存接近1q正常人群，这说明了基于卡非佐米的方案可改善1q gain人群的总生存（图1）。
图1 FORTE 研究设计及1q gain人群与1q正常人群的总生存
FORTE研究在KRd-ASCT组，可以看到KRd-ASCT改善了1q21 gain的不良风险，1q21 gain vs. 无1q21 gain的HR为1.25，P=0.565，1q gain人群和1q正常人群无差别。另外KRd-ASCT 组 PFS明显高于KRd12组、KCd-ASCT组。 KRd12或可替代KCd-ASCT这样的移植方案，两组PFS接近（34.2月 vs 28.4月）。说明以卡非佐米为基础的方案可改善1q21 gain的不良风险，后续如果连接ASCT治疗，则可以获得最大的PFS获益（图2）。对于不适合移植的患者，KRd方案更是优于KCd方案。
图2 FORTE研究KRd-ASCT组 Vs KRd12组 Vs KCT-ASCT组的PFS
FORTE研究在维持治疗阶段显示，KR 较 R 维持可延长 1q gain患者 PFS。两组在3年的PFS分析显示有统计学差异（图3）。
图3 FORTE研究维持阶段，KR Vs R的PFS
1q+ RRMM患者的治疗进展
美国一项研究共纳入MGUS, SMM, NDMM以及复发MM患者，结果发现amp1q21发生率随疾病复发而升高，且与复发时无Amp1q21的患者相比，有Amp1q21的复发患者5年复发后生存率较低（15% vs 53%，P=0.027）。根据新诊断MM和复发MM患者1q21间期FISH结果汇总（根据1q21拷贝数）显示，复发患者较初诊患者1q21拷贝数增加。
随着1q 拷贝数增加，复发患者预后更差，表现为死亡率的增加。1q 的2个拷贝数，3个拷贝数及4个以上拷贝数患者的死亡风险逐渐增加，说明1q 拷贝数的增加与复发患者的预后有一定相关性。
III期ICARIA-MM（ Isa-Pd vs Pd）和 IKEMA试验（ lsa-Kd vs Kd）都比较了含CD38单抗与不含CD38单抗的方案，在亚组分析中研究了1q21亚组患者的生存获益。结果显示Kd方案在IKEMA 1q+亚组患者中PFS为16.2个月，与无1q21+患者的20.3个月无显著差异。说明含卡非佐米对的方案能够对抗部分不良预后的高危因素。在不同1q亚组中，尤其是合并其他细胞遗传学高危因素或者是≥4个拷贝数的患者，则是在卡非佐米方案的基础上加入CD38单抗能获得最高的PFS获益（图4）。
图4 1q21+ Vs 无1q21+患者的PFS以及不同1q亚组中lsa-Kd vs Kd的PFS
细看随机III期IKEMA研究， 评估了CD38单抗Isatuximab联合卡非佐米和地塞米松治疗RRMM的疗效。研究共入组了302例患者，按3：2的比例随机分配至Isa-Kd组和Kd组，在44.2个月的随访时，在标危、1q21+、Isolated 1q21 + (w/o HRCA) 、Gain (1q21)和Amp(1q21)的不同亚组，ISA-Kd相比Kd，在VGPR、CR、MRD-、MRD- CR率均更高（图5）。说明Kd 联合 Isa 可加深 1q21+ 患者缓解，改善生存。
图5 不同亚组中ISA-Kd Vs Kd的疗效对比
1q+MM研究展望
由于传统三药联合方案治疗MM对部分患者仍存在治疗不足，PFS仍较短的情况，因此，针对耐药机制的研究一直是研究的热点。目前认为靶向DNA修复蛋白DNA2可以克服1q21+MM的代谢重编程，使得DNA2或可成为未来MM治疗新靶点。另外，蛋白酶体亚基PSMB4 和 PSMD4在1q+SMM和MM患者体内表达显著上调，或可成为治疗1q+MM患者药物的新靶点。
总结
· 多项国内外研究证实合并1q+MM患者预后不佳，拷贝数越多预后越差。1q+MM常和其他高危因素并存。目前MASS和R2-ISS等系统均将1q +纳入不良预后评分系统。
· V-base方案对初治1q+患者疗效不佳，新一代PI卡非佐米在初治1q+患者显示出了较佳效果。
· RRMM合并1q发生率更高，且预后不佳。Kd联合CD38单抗能进一步改善1q+患者生存。
往期精彩回顾：
【1】【髓文共话·MM新文献】与大咖共话（第1期）︱丁凯阳教授：深入解读FORTE研究细胞遗传学的亚组分析
【2】【髓文共话·MM新文献】与大咖共话（第2期）︱张曦教授：高剂量卡非佐米（CFZ）或可提供更优的抗MM效果
【3】【髓文共话·MM新文献】与大咖共话（第3期）︱夏忠军教授：真实世界中KRd方案治疗RRMM疗效佳且安全性好
【4】【髓文共话·MM新文献】与大咖共话（第4期）︱景红梅教授：KRd较VRd一线治疗MM可改善PFS
【5】【髓文共话·MM新文献】与大咖共话（第5期）︱侯健教授：KRd序贯二次移植是首次复发MM的有效治疗策略
【6】【髓文共话·MM新文献】与大咖共话（第6期）︱安刚教授：与初诊时相比，复发时出现的细胞遗传异常不良影响更大
【7】【髓文共话·MM新文献】与大咖共话（第7期）︱安刚教授：优化卡非佐米剂量递增策略有助于延长治疗持续时间并改善OS
【8】【髓文共话·MM新文献】与大咖共话（第8期）︱孙春艳教授：KRd维持治疗加深移植后NDMM缓解，改善MRD阴性率和PFS
【9】【髓文共话·MM微课】与大咖共话（第1期）︱王一教授：高危多发性骨髓瘤维持治疗的选择
【10】【髓文共话·MM微课】与大咖共话（第2期）︱姜华教授：功能性高危多发性骨髓瘤的治疗进展
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