膀胱癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤，约25%的初诊膀胱癌患者为肌层浸润性膀胱癌（MIBC）[1]。新辅助化疗联合根治性全膀胱切除术是MIBC患者的标准治疗方案，但是超过50%的患者对顺铂不耐受[2,3]。近年来，随着HER-2抗体偶联药物（ADC）在膀胱癌领域取得疗效优异和安全性可管可控的巨大治疗突破，以ADC为基础的联合治疗方案在MIBC围手术期治疗中的价值成为临床研究的热点。华中科技大学同济医学院附属同济医院杨春光教授分享1例合并严重肾功能不全的HER-2（1+）MIBC新辅助治疗病例，患者接受ADC联合吉西他滨新辅助治疗后达到部分缓解（PR），行机器人辅助腹腔镜下膀胱癌根治术，术后病理示由术前MIBC（cT3N0M0）降期为T1N0M0。目前患者持续随访中。【肿瘤资讯】将病例诊疗过程整理如下，并特邀华中科技大学同济医学院附属同济医院胡志全教授对病例进行点评，以飨读者。
病例介绍
人民好医生·金山茶花计划泌尿肿瘤领域优秀典范
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会“MDT卓越医师”
中国抗癌协会泌尿生殖肿瘤整合康复专委会委员
湖北省医学会泌尿外科学分会青年委员
湖北省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤分会委员
同济医院“同济青年五四奖章”获得者
基本情况
患者，男性，68岁。
主诉：因“间断无痛性肉眼血尿4月”于2022年1月入院。
既往史：2021年9月13日和2021年10月8日两次冠脉造影后共置入支架9枚；糖尿病20余年，目前二甲双胍+胰岛素控制。
既往诊疗经过
2021.9.10 在外院双肾输尿管膀胱CT平扫示： 膀胱及右侧输尿管下段软组织密度影，考虑肿瘤性病变，伴右输尿管扩张、右肾积水。
本次诊疗经过
2022.1.18 本院膀胱磁共振平扫示：膀胱下壁及右后壁可见较大范围菜花样软组织信号肿块，侵犯膀胱肌层累及右侧输尿管下段，伴右侧输尿管积水扩张，双侧盆壁未见明显肿大淋巴结（图1）。分期：cT3N0M0。
2022.1.18 膀胱镜活检示：高级别尿路上皮癌，HER-2（1+）。
实验室检查：血红蛋白：58 g/L。肾功能：肌酐351 umol/L，eGFR 14.5ml/min/1.73m2。
图1 2022年1月膀胱磁共振
由于患者合并严重肾功能不全，eGFR＜30ml/min，不适用于新辅助顺铂化疗，综合考虑MIBC现有系统治疗方案的有效性、安全性、经济性及便利性，选择维迪西妥单抗联合吉西他滨方案。
2022.1.23至2022.3.7 给予维迪西妥单抗联合吉西他滨治疗3周期。
2022.4.5 膀胱磁共振平扫示：膀胱下壁及右后壁异常信号肿块，考虑肿瘤性病变，较前（2022-01-17）病灶范围明显缩小，累及右侧输尿管下段，伴右侧输尿管积水扩张，较前改善； 双侧腹股沟区及前腹壁软组织水肿（图2）。疗效评价：PR。血红蛋白：90 g/L。肾功能：肌酐169 umol/L，eGFR 35.2ml/min/1.73m2。新辅助治疗期间，未发生脱发、疲劳和感觉减退，根据常见不良事件评价标准（CTCAE）5.0版，不良事件为1级（轻度；无症状或轻微；仅为临床或诊断所见；无需治疗），安全性良好。
图2 2022年4月膀胱磁共振
2022.4.12 行机器人辅助腹腔镜下膀胱癌根治术+输尿管皮肤造口术。术后病理示：由MIBC降期为T1N0M0，HER-2弥漫1+ 转变为局灶1+。
病例点评
华中科技大学同济医学院附属同济医院泌尿外科
中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员
中国抗癌协会泌尿生殖肿瘤整合康复委员会副主委
中国临床肿瘤学会前列腺癌专业委员会常委
中国临床肿瘤学会肾癌专家委员会委员
中国泌尿肿瘤百强榜学术委员会委员
海峡两岸医药卫生交流协会泌尿外科专业委员会常务委员
湖北省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤分会主任委员
湖北省医学会泌尿外科分会肿瘤学组副组长
湖北省泌尿外科研究所肿瘤研究室主任
湖北省医学会泌尿外科分会委员，湖北省医师协会泌尿外科分会委员，武汉市中西医结合泌尿外科分会副主委，国际泌尿外科学会委员（SIU）
《肿瘤防治研究》、《现代泌尿生殖肿瘤杂志》、《临床泌尿外科编》、《中华医师杂志（电子版）》编委
该患者是一例高龄MIBC合并严重肾功能不全的患者，HER-2（1+）。考虑到患者严重肾功能不全，心脏植入支架，合并糖尿病史，难以耐受新辅助顺铂化疗，采用维迪西妥单抗联合吉西他滨新辅助治疗三个周期达到PR，实施膀胱癌根治术+输尿管皮肤造口术，术后病理提示由MIBC 降期为T1N0M0。新辅助治疗期间未发生明显不良事件。
以顺铂为基础的新辅助化疗是国内外各大指南推荐的MIBC标准治疗[3-6]，但是并非所有患者都适用于新辅助顺铂化疗，不适合顺铂治疗的患者至少具有以下一项特征[7]：PS＞1；GFR＜60ml/min；二级以上听力损失；二级以上周围神经病变或纽约心脏协会三级心力衰竭。PD-1/PD-L1抑制剂已用于无法耐受铂类的PD-L1阳性不可切除或转移性MIBC患者的一线治疗[3]，但是研究认为eGFR≤30ml/min的患者不适合使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗[8,9]，MIBC新辅助免疫治疗还需更多探索。HER-2是膀胱癌的有效治疗靶点，一项综述总结了HER-2靶向药物单药或联合方案治疗尿路上皮癌的效果，结论显示ADC是最具前途的治疗策略[10]。维迪西妥单抗是我国自主研发的HER-2 ADC药物，通过内吞作用进入肿瘤细胞，MMAE在连接体裂解后释放，与微管蛋白结合，抑制细胞分裂并诱导肿瘤细胞凋亡[11]。同时还能够通过“旁观者效应”杀伤HER-2阴性肿瘤细胞[12]。此外，其还能抑制HER-2介导的信号通路，介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）[13]。RC48-C011研究显示，维迪西妥单抗治疗HER-2（IHC 1+）尿路上皮癌患者的客观缓解率（ORR）为38.5%，中位无进展生存期（PFS）为5.5个月，中位总生存期（OS）为16.4个月[14]。RC48-C014研究表明，维迪西妥单抗联合PD-1单抗治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的总体ORR达到73.2%，其中一线治疗的ORR达到76.0%。根据HER-2表达状态分层分析发现，HER-2 IHC 3+/2+人群的ORR高达83.3%，而IHC 1+和IHC 0人群的ORR分别为64.3%和33.3%[15]。以上研究表明，维迪西妥单抗单药或联合治疗在不同HER-2表达状态的尿路上皮癌患者中均具有良好潜力。体外研究发现，MMAE与吉西他滨和5-FU具有协调效应，可以显著抑制癌细胞增殖[16]，提示维迪西妥单抗联合吉西他滨和5-FU具有较大的应用潜力。
目前探索维迪西妥单抗联合吉西他滨新辅助治疗MIBC的开放、单臂、多中心II期临床研究正在进行中，研究计划入组36例T2-T4aN0M0期膀胱尿路上皮癌患者，患者 HER-2表达 IHC1+及以上且拒绝铂类新辅助化疗或身体状况/肾功能不适合新辅助化疗，ECOG评分 0或 1分。采用维迪西妥单抗+吉西他滨（Q2W）新辅助治疗，3个周期后行影像学评估，如果肿瘤为T0，行膀胱癌根治术；否则，再完成1-3个周期治疗后后行膀胱癌根治术（全膀胱切除+标准/扩大淋巴结清扫）。主要终点为病理完全缓解率（pCR），次要终点包括病理降期率（PaR）、OS、安全性及耐受性。期待研究结果尽快公布，为膀胱围手术期治疗方案选择提供更多依据。
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