2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会已经落下帷幕。作为全球最权威的肿瘤学学术会议之一，汇集大量肿瘤领域最新研究，为临床实践和探索带来指导和启示。【肿瘤资讯】特邀中山大学肿瘤防治中心陈功教授梳理结直肠癌领域重点研究，并结合临床实践进行深度解读与剖析。
专家介绍
中山大学肿瘤防治中心结直肠科副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长、常务理事
亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）副秘书长
2015-2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）学术委员会委员
广东省抗癌协会大肠癌专委会主任委员
2019年第三届“国之名医优秀风范”获得者
CSCO结直肠癌专委会副主任委员、秘书长
CSCO结直肠癌指南专家组秘书、执笔人
中国医师协会结直肠外科医师分会常务委员
中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员
中国医师协会结直肠肿瘤专委会肝转移分会副主任委员
欧洲肿瘤学会（ESMO）会员
覆盖结直肠癌治疗全程，
助力临床实践优化与参考
陈功教授：今年ESMO年会结直肠癌领域并未出现突破性进展，但多项研究仍可为临床实践带来一定启示，接下来分两部分来进行梳理。
首先是ESMO会议教育专场，主要阐述诊疗领域的热点话题，推荐青年医师可重点关注。第一个专场主要探讨肠癌的免疫治疗应何去何从，不同专家结合临床研究与实践透彻分析了不同治疗情境下免疫治疗的应用。第二个专场是关于生物标志物指导下的晚期结直肠癌精准诊疗，论述了必检生物标志物MSI/KRAS/NRAS/BRAF、以及ctDNA等新型标志物的应用现状与价值。第三个专场则是围绕“ctDNA是一个完美的生物标志物吗”这一话题展开，从肿瘤早筛、早期肿瘤中的MRD监测术后复发，再到mCRC中通过持续液体活检探寻治疗靶点，讲述ctDNA如何指引精准临床实践，如指导抗EGFR单抗再挑战等问题。第四个专场聚焦外科领域，重点关注局部进展期直肠癌的术前放疗模式优化。这四个教育专场也代表了结直肠癌领域中最热门的四个领域。
值得关注的第二部分即是会议上公布的各项临床研究。今年能够改变临床实践的研究并不多，在此总结重点，和大家进行简单梳理。
早期的新辅助治疗领域中涌现出多项重要研究。NICHE-3研究探索了MSI-H/ dMMR型Ⅰ-Ⅲ期结肠癌患者中，进行纳武利尤单抗+ relatlimab新辅助治疗[1]。这种PD-1单抗联合LAG-3单抗的全新免疫联合方案已显示出初步疗效。另外，两项中国学者发起的局晚研究对于临床实践的改变具有较大影响：来自华中科技大学同济医学院附属协和医院的UNION研究，探索标准新辅助放疗后加用免疫治疗是否会有更佳临床获益 [2]；另一项来自中山大学肿瘤防治中心丁培荣教授团队的CONVERT研究，探索标准同步放化疗新辅助方案中是否可省略放疗，为新辅助治疗做“减法”[3]。
在辅助治疗领域，值得关注的研究有目前全球样本量最大、首项报道阿司匹林术后辅助治疗Dukes C期和高危Dukes B期结直肠癌的ASCOLT研究[4]。另一项PEGASUS研究设计则非常新颖，根据术后ctDNA检测MRD状态开展个性化辅助治疗“加减法”决策[5]。此外，基于MRD判断预后的GALAXY研究结果更新同样值得关注[6]。
对于晚期治疗领域的重要研究，均是关于一线治疗中靶向药物及化疗强度的探讨。CAIRO5研究对比了初始不可切除结直肠癌肝转移（CRLM）患者中不同转化方案的优劣[7]。中山大学肿瘤防治中心李宇红教授牵头的TRICE研究探索的是对于RAS/BRAF野生型初始不可切除CRLM患者，在西妥昔单抗的基础上联合FOLFOXIRI是否优于联合FOLFOX [8]。总体而言，一线治疗研究核心依旧是根据原发肿瘤部位和分子标志物检测进行精准分型，重点探索两个问题：靶向药物的选择是抗VEGF单抗还是抗EGFR单抗，以及联合的化疗伴侣选择三药还是两药。
后线治疗的重点仍为精准治疗，尤其针对KRAS G12C突变的研究进展是最大热点。唯一入选大会主席专场的Ⅲ期CodeBreaK 300研究是对比不同剂量KRAS G12C抑制剂+帕尼单抗和标准治疗用于难治性mCRC患者[9]。研究取得了阳性结果，并同期发表在《新英格兰医学杂志》。中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队也报告了国产KRAS G12C抑制剂联合西妥昔单抗治疗mCRC的疗效，显示出初步良好数据[10]。另外还有一些探索性研究，如中山大学肿瘤防治中心王峰教授汇报了西达本胺+抗PD-1单抗±贝伐珠单抗后线治疗MSS型mCRC的初步结果，取得了良好疗效[11]。
以上即为对于未来临床研究设计及临床实践开展可能会产生深远影响的研究，希望大家可以关注。
局晚术前优化，晚期精准打磨，
赋能结直肠癌临床实践新篇章
陈功教授：临床研究的最终目的是改变临床实践。对于今年报道的研究将会给肠癌治疗格局带来的潜在影响，可以从三个方面来进行思考。
首先是局部进展期术前治疗模式的优化。基于CONVERT研究[3]和今年ASCO报告的北美PROSPECT研究[12] 结果，对于肿瘤位置较高、局部复发风险不高的局部进展期直肠癌患者可以考虑省略放疗。从外科的角度在基线评估可以保肛，同时对无直肠系膜筋膜受累、非T4b且侧方淋巴结无转移的患者，可以考虑用单纯化疗代替传统同步放化疗，从而降低放疗毒性和对术后功能及外科并发症的影响。在保证疗效的前提下还需改善患者功能，这是临床实践中需要重视的地方。另外，UNION研究则提示对于需要追求pCR的患者，可以考虑在放疗的基础上联合免疫治疗，且短程放疗对免疫微环境的调节可能优于长程放化疗[2]。2023年CSCO指南已经以脚注的形式提到了相关临床研究[13]，相信UNION研究结果公布后，推荐会有更为充实的证据。个人认为，接下来直肠癌的新辅助治疗将是改变最多的领域。
其次，基于CAIRO5和TRICE研究结果[7,8]，我们愈发坚信晚期患者的一线治疗一定是化疗联合靶向治疗，需要结合原发肿瘤部位和基因状态来进行靶向药物选择。对于MSI-H患者，基于KEYNOTE-177 研究结果，免疫治疗是一线治疗的不二选择[14]。对于不适合免疫治疗患者，需要结合原发肿瘤部位和KRAS/NRAS/BRAF基因状态，并视情况参考HER2状态，以决策一线治疗方案。对于RAS突变型或右半肿瘤，标准一线治疗方案为化疗联合贝伐珠单抗；若患者体力状况较好，联合三药化疗优于两药化疗。对于左半RAS/BRAF野生型患者，标准一线治疗为西妥昔单抗联合化疗。基于中国TRICE研究结果[8]，结合意大利TRIPLETE研究[15]、日本DEEPER研究[16]，对于绝大多数左半双野生型患者而言，标准两药化疗联合西妥昔单抗已足够，可能不需要三药化疗作为靶向药物的伴侣。但是该研究显示三药组的ORR、DpR和PFS均有提高，因此对于仅有肝转移患者，若转化意愿非常强烈、患者体力状况良好，也可以考虑使用三药方案。2022年ESMO指南已经删除了三药化疗联合抗EGFR单抗的推荐[17] ，CSCO指南则是进行了2B类/Ⅲ级推荐[13]，未来可能还将继续保留。
值得注意的是，CAIRO5研究[7] 次要终点OS结果公布后，出现了不同的解读声音。研究显示对于左半RAS/BRAF双野生型患者，两药化疗联合帕尼单抗对比联合贝伐珠单抗无显著OS差异。尽管帕尼单抗组将ORR提升超20%，但未带来完全局部治疗率（R0/1切除±消融）和OS的改善。从而引发新一轮的讨论：对于该类患者的转化治疗是否可以使用贝伐珠单抗？我个人坚决反对这种意见，这项临床研究结果不应该改变临床实践。事实上，该研究主要终点为PFS，和ORR、DpR等疗效指结果与既往经典研究如FIRE-3[18]、CALGB 80405[19]，PARADIGM[20]，STRATEGIC-1[21]保持一致。
至于帕尼单抗组高ORR未能转化为完全局部治疗率和OS提升的原因？首先，就这类患者而言，肝转移灶的完全切除可以显著改善预后，是首选策略。从外科角度需要做到技术上的能切尽切，转化治疗所带来的肿瘤退缩程度对切除的影响并不显著，从而会导致该研究中的高ORR未能转化为完全局部治疗率提升。此外，入组患者的中位肝转移瘤数量为12个，最多可达到20个以上，手术切除对于这样的患者群体获得长期生存又尤为重要，因此需要创造更多的手术机会。该研究中经局部治疗较未局部治疗患者OS显著延长。尤其在经局部治疗患者中，帕尼单抗组OS较贝伐珠单抗组数值上延长8个月以上。另外，使用贝伐珠单抗转化成功后需停药6周才可手术，而抗EGFR单抗仅停药2周左右即可手术，更符合外科流程。所以，经综合评估，CAIRO5研究和TRICE研究结果进一步确证，对于左半双野生型患者而言，不论是仅肝转移还是存在肝外转移，标准转化治疗方案均应为化疗联合抗EGFR单抗；对于大多数患者，联合两药化疗已经足够，三药化疗可能适用于小部分人群。
对于后线精准治疗，个人认为徐瑞华教授团队KRAS G12C抑制剂的研究具有重要意义。近年来一系列国产药物的研发，有望迅速普及到临床实践中，给予KRAS G12C突变患者更大的临床获益。相信全球随着这些药物的上市，临床实践必将改变。
新型药物与生物标志物探索，
或为结直肠癌治疗破局之道
陈功教授：至于结直肠癌治疗应该如何破局，基于今年报道的一些新型药物临床研究，可以给未来工作设想带来启示。
首先，尚需继续积极探索毒性更低、疗效更好的新型免疫治疗方案。在NICHE-3研究中将CTLA-4单抗换为LAG-3单抗后，将pCR率提高至79%，且毒性似乎有所降低[1]。这对于未来的临床研究设计具有提示作用，在中国也应积极开展新型免疫治疗临床研究。
其次，基于ctDNA检测MRD动态监测指导围手术期辅助治疗。今年PEGASUS研究给予很好的启示：MRD阴性患者做“减法”，MRD阳性患者做“加法”；尤其是3个月奥沙利铂为基础的辅助化疗后若MRD依旧为阳性，可转为伊立替康为基础的方案，能够使部分患者MRD转阴[5]。目前由徐瑞华教授、王峰教授和我牵头进行的MIRROR研究同样是探讨基于术后MRD进行三药或单纯观察的“加减法”策略，期待可以为临床实践带来更多证据。
另外，晚期结直肠癌中针对KRAS G12C突变的治疗已经取得了突破。但是KRAS G12C突变频率较低，仅占KRAS突变的7%左右，在结直肠癌患者中发生率仅为2%~3%[22,23]。因此，对于针对其他KRAS位点突变的治疗也更加令人期待。目前针对KRAS G12D已经开发出新型抗体，目前更多是在肺癌中进行临床研究，一旦获得成功，期待更多肠癌患者同样获益。如何使更多MSS型患者能从免疫治疗中获益也是值得关注的问题。王峰教授的研究通过西达本胺和贝伐珠单抗的联合改变了免疫微环境[11]，若可在Ⅲ期临床研究中证实同样疗效，相信其可为免疫耐受患者带来更多治疗选择。
总体而言，每年前进的每一步，均为未来的发展方向带来启示，以期让更多肠癌患者获益。
[1] Verschoor YL, et al. Neoadjuvant nivolumab plus relatlimab (anti-LAG3) in locally advanced MMR-deficient colon cancers: The NICHE-3 study. 2023 ESMO abstr LBA31.
[2] Zhang T, et al. Neoadjuvant short-course radiotherapy followed by camrelizumab plus chemotherapy versus long-course chemoradiotherapy followed by chemotherapy in locally advanced rectal cancer: A randomized phase III trial (UNION). 2023 ESMO abstr LBA25.
[3] Ding PR, et al. Neoadjuvant chemotherapy with CAPOX versus chemoradiation for locally advanced rectal cancer with uninvolved mesorectal fascia (CONVERT): Final results of a phase III trial. 2023 ESMO abstr LBA26.
[4] Chia JWK, et al. Aspirin after standard adjuvant therapy for colorectal cancers (ASCOLT): An international, phase III, randomised, placebo-controlled trial. 2023 ESMO LBA29.
[5] Lonardi S, et al. The PEGASUS trial: Post-surgical liquid biopsy-guided treatment of stage III and high-risk stage II colon cancer patients.2023ESMO. LBA28.
[6] Nakamura Y, et al. Circulating tumor (ct)DNA as a prognostic biomarker in patients (pts) with resected colorectal cancer (CRC): An updated 24 months (mos) disease free survival (DFS) analysis from GALAXY study (CIRCULATE-Japan). 2023 ESMO abstr 558MO.
[7] Punt CJA, et al. First-line systemic treatment in patients with initially unresectable colorectal cancer liver metastases (CRLM): Overall survival of the phase III CAIRO5 study of the Dutch Colorectal Cancer Group. 2023 ESMO abstr LBA27.
[8] Li Y, et al. Cetuximab plus FOLFOXIRI versus cetuximab plus FOLFOX in RAS wild-type patients with initially unresectable colorectal liver metastases: The TRICE randomized clinical trial. 2023 ESMO abstr 554MO.
[9] Pietrantonio F, et al. Sotorasib plus panitumumab versus standard-of-care for chemorefractory KRAS G12C-mutated metastatic colorectal cancer (mCRC): CodeBreak 300 phase III study. 2023 ESMO abstr LBA10.
[10] Xu RH, et al. Safety and efficacy of D-1553 in combination with cetuximab in KRAS G12C mutated colorectal cancer (CRC): A phase II study. 2023 ESMO 550O.
[11] Wang F, et al. A phase II clinical trial of sintilimab plus chidamide combined with or without bevacizumab in patients with MSS/pMMR metastatic colorectal cancer. 2023 ESMO abstr 556MO.
[12] Schrag D, et al. PROSPECT: A randomized phase III trial of neoadjuvant chemoradiation versus neoadjuvant FOLFOX chemotherapy with selective use of chemoradiation, followed by total mesorectal excision (TME) for treatment of locally advanced rectal cancer (LARC) (Alliance N1048). 2023 ASCO abstr LBA2.
[13] 中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南（2023版）.
[14] Shiu KK, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy in microsatellite instability-high (MSI-H)/mismatch repair-deficient (dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC): 5-year follow-up of the randomized phase III KEYNOTE-177 study. 2023 ESMO abstr LBA32.
[15] Rossini D, et al. Upfront Modified Fluorouracil, Leucovorin, Oxaliplatin, and Irinotecan Plus Panitumumab Versus Fluorouracil, Leucovorin, and Oxaliplatin Plus Panitumumab for Patients With RAS/BRAF Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer: The Phase III TRIPLETE Study by GONO. J Clin Oncol. 2022 Jun 6:JCO2200839.
[16] Akihito TSUJI, et al. The randomized phase II study of FOLFOXIRI plus cetuximab versus FOLFOXIRI plus bevacizumab as the first-line treatment in metastatic colorectal cancer with RAS wild-type tumors: The DEEPER trial (JACCRO CC-13). 2021 ASCO, abs3501
[17]ESMO转移性结直肠癌指南（2022版）.
[18]Heinemann V, von Weikersthal LF, Decker T, et al. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (FIRE-3): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15(10):1065-1075.
[19]Venook A, Niedzwiecki D, Lenz HJ et al. CALGB/SWOG 80405: PhaseIII trial of irinotecan/5-FU/leucovorin (FOLFIRI) or oxaliplatin/5-FU/leucovorin (mFOLFOX6) with bevacizumab (BV) or cetuximab (CET)for patients (pts) with KRAS wild-type (wt) untreated metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum (MCRC). J Clin Oncol 2014; 32(suppl15): abstract LBA 3.
[20]Takayuki Yoshino, et al. Panitumumab (PAN) plus mFOLFOX6 versus bevacizumab (BEV) plus mFOLFOX6 as first-line treatment in patients with RAS wild-type (WT) metastatic colorectal cancer (mCRC): Results from the phase 3 PARADIGM trial. ASCO 2022 abstr LBA1.
[21]Chibaudel B, Dourthe ML, Andre T, et al. STRATEGIC-1: Multi-line therapy trial in unresectable wild-type KRAS/NRAS/BRAF metastatic colorectal cancer—A GERCOR-PRODIGE randomized open-label phase Ⅲ study. 2022 ASCO. Abstract 3504.
[22]Neumann J, Zeindl-Eberhart E, Kirchner T, Jung A. Frequency and type of KRAS mutations in routine diagnostic analysis of metastatic colorectal cancer. Pathol Res Pract. 2009;205(12):858-862.
[23]Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular characterization of human colon and rectal cancer. Nature. 2012;487(7407):330-337. Published 2012 Jul 18.
排版编辑：Crystal
苏公网安备 32059002004080号
