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【阔然开朗】ctDNA检测在临床决策中的指导建议

2023年11月16日
来源:肿瘤资讯

基于血液的ctDNA进行早期复发检测正越来越多地用于临床实践,越来越多的真实世界数据显示ctDNA在检测分子残留疾病和疗效监测方面的效用。ctDNA检测已被纳入多个指南和专家共识,被推荐用于微小残留病灶、复发风险、预后评估、治疗疗效监测,以及揭示耐药机制。然而,既往这些研究大多是观察性或回顾性,或是主要针对特定肿瘤患者。当前,对于泛实体瘤患者在不同临床场景下ctDNA检测的指导建议和临床结果解读,可参考依据很少。


这篇发表在Nature杂志上的文章,分别从ctDNA临床应用场景、ctDNA阳性和阴性患者管理和治疗反应监测等几个方面,为在临床决策中如何使用ctDNA检测给出了实用建议。

临床应用场景

术前ctDNA基线检测

不同肿瘤类型和同一类肿瘤的不同患者之间,原发肿瘤脱落及ctDNA释放能力是不同的,ctDNA的释放可受到许多因素的影响,包括肿瘤大小、位置、代谢活性、组织学亚型和分级以及淋巴结状态。值得注意的是,与治疗后时间点相比,基线或术前ctDNA状态与长期预后之间的相关性尚不完全清楚。该研究中心肺癌、乳腺癌、肾癌和膀胱癌术前肿瘤知情的ctDNA状态显示,术前ctDNA阴性(基线)的患者与ctDNA阳性患者相比具有更好的预后。

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图1 早期癌症患者术前ctDNA状态与生存率的关系

术后ctDNA检测

当手术后检测到ctDNA(即MRD阳性)时,患者的复发风险接近100%。与治疗前后MRD持续阳性的患者相比,辅助治疗前检测到ctDNA但在辅助治疗后无法检测到的患者,生存结局可能具有更好的改善。治疗前后MRD持续阳性提示治疗耐药,可能是由于肿瘤异质性和克隆进化导致。

ctDNA阳性和阴性患者管理

早期肿瘤患者术后MRD检测的影响因素

术后ctDNA水平(MRD时间点)可能低于该分析的检测极限,显示MRD检测的概率较低(即假阴性)。MRD检测限约为0.1拷贝/ml,但在1.0拷贝/ml以上水平时可以进行更准确的定量分析。检测MRD的可能性随着ctDNA水平的增加而提高。

然而,如果在非常接近前一个时间点的情况下进行后续采样,ctDNA检测呈阳性的患者可能会被错误地检测为阴性。此外,还需要考虑的因素是相对于手术时间的抽血时间。根据现有证据,建议术后等待两周进行术后初次血液的ctDNA检测。ctDNA单次检测导致的假阴性,可以通过纵向监测来克服,所以建议可考虑短时间间隔随访血液抽检(比如一个月后)以确认ctDNA阴性结果。同时,已有很多研究表明,使用连续动态的ctDNA进行MRD检测的性能有所提高ctDNA的存在与肿瘤患者疾病复发的高风险密切相关,基于ctDNA的MRD检测可以识别出多种癌症中复发风险较高的患者亚组,包括结直肠癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌、胰腺癌以及多发性骨髓瘤。

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图2 ctDNA在不同临床情况下的检测

ctDNA阳性指导临床治疗决策

许多研究已经概述了ctDNA检测作为癌症复发的早期指标在疾病管理中的作用,然而最近的研究表明,与ctDNA阳性相关的不良预后可以通过有效的辅助全身治疗来改善,治疗中ctDNA清除率与良好的预后相关。早期ctDNA清除仅是疗效预测的指标之一,仍需要结合临床其它结果综合进行预后评估判断。因此,不管治疗过程中ctDNA的结果如何,仍然建议根据既定的临床实践完成整个计划疗程,以尽量减少未来复发的可能性。

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图3 辅助治疗过程中ctDNA的动态变化

ctDNA阴性指导临床监测管理

在辅助治疗中,观察到在治疗期间保持或变为ctDNA阴性的患者预后显著改善。然而,ctDNA阴性并不排除复发。纵向检测连续ctDNA阴性提示复发风险低于单时间点检测。然而,MRD时间点(术后初次血检)似乎是疾病结果的关键指标,但纵向评估的连续ctDNA阴性患者似乎具有最佳生存结果。部分肿瘤由于肿瘤脱落低和入血效果差,如中枢神经系统、腹膜腔、肺部、肾癌,检测疾病复发可能具有挑战性。除血液以外,如尿液、唾液或脑脊液中检测ctDNA同样也具有很好的监测疾病作用。

最近的研究表明,辅助治疗对ctDNA阴性患者的绝对获益降低,主要是由于他们的复发风险较低。然而ctDNA阴性患者的辅助治疗是否降级或豁免,仍需要在更大的队列中进行验证。

治疗反应监测

小结

研究者根据现有的ctDNA相关研究关键数据,描述了如何解释临床ctDNA结果,以及如何根据治疗前(基线测量)、根治性手术后(MRD时间点)、监测期间、新辅助/辅助和免疫治疗期间应用ctDNA检测指导临床实践。尽管许多回顾性分析、临床经验和病例研究已证实,但仍然需要前瞻性研究来确定ctDNA检测在临床实践中的效用。

阔然生物MRD微小残留病灶检测产品,结合两种经典检测策略的优势,超高深度测序,不仅可以对术后肿瘤患者进行动态监测,有效提示患者术后复发风险,还可以动态评估早期或晚期患者新辅助/辅助及系统性治疗疗效,全方位助力临床精准诊疗!

参考文献

Cohen SA, Liu MC, Aleshin A. Practical recommendations for using ctDNA in clinical decision making. Nature. 2023;619(7969):259-268. 

责任编辑:肿瘤资讯-小编
排版编辑:xiaodong