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抗体-药物偶联物治疗肺癌：新的曙光也是新的挑战

2023年11月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

抗体-药物偶联物(ADC)是现代药物开发中发展最快的一类肿瘤药物，是现代药物开发的“制导导弹”，由三个关键成分组成，包括选择性结合肿瘤细胞表面抗原的单克隆抗体，细胞毒性药物有效载荷以及可切割或不可切割的连接体（图1）。ADC通过利用细胞毒性化疗和靶向治疗的力量，在提供向表达预先定义的细胞表面靶标的癌细胞提供高效细胞毒性药物方面具有独特的潜力。近年来，肺癌的治疗模式发生了巨大变化，包括靶向治疗、免疫治疗和全身化疗，现在ADC也加入了肺癌患者的潜在选择名单。自2020年以来，首个用于非小细胞肺癌患者的ADC已获得FDA（食品药品监督管理局）批准，两种ADC已获得FDA突破性治疗认定（目前正在评估中）。此外，一些早期试验正在评估各种新型ADC，无论是单独治疗还是与其他方式联合治疗，更强效的ADC有望很快成为临床治疗新选择。结合2023年美国学者Niamh Coleman等人发表在《NPJ Precision Oncology》的综述，小编向大家分享一下ADC在肺癌中的最新进展以及肺癌的新型ADC策略。

抗体1.jpg 图1 ADC的结构

ADC在肺癌的靶点

目前对肺癌ADC靶点关注及研究较多，包括HER2、HER3、Trop2、MET等比较有吸引力的治疗靶点。研究表明HER2突变发生在约2%的晚期NSCLC（非小细胞肺癌）病例中；HER3表达与转移性疾病进展和患者无复发生存期降低相关；Trop过表达已在高达64%的腺癌和高达75%的鳞状细胞癌NSCLC中观察到，并与生存率降低相关。除以上靶点之外，有几个早期临床试验正在积极评估使用新型ADC治疗晚期肺癌的致癌靶点也非常值得关注，尤其与晚期NSCLC具有相关性的，包括NECTIN4、组织因子(TF)、CEACAM5、间皮素和LIV1。研究表明，TF在晚期NSCLC中表达较高，其或将成为另一个引人注目的靶点，目前也有试验正在NSCLC中进行研究。

ADC的毒性

开发ADC的目的是通过其设计来限制毒性，然而，在临床中管理与ADC相关的毒性仍然是一个持续的挑战。虽然现代新型ADC的安全性可得到一定保障，但ADC仍然会导致一些致残和潜在致命的毒性，包括肝、神经和眼等不良事件。这主要是由于ADC载荷在循环中过早释放引起的脱靶效应，以及ADC与靶抗原的非癌表达细胞结合引起的脱靶效应。从广义上讲，毒性可由“靶标/非肿瘤”或“脱靶/非肿瘤”毒性引起；此外，这些毒性可能伴有或不伴有与有效载荷本身相关的不良反应。因此，靶抗原的表达模式不可避免地影响有效载荷的分布及其随后积聚的位置。

在肺癌患者中，与间质性肺疾病(ILD)相关的死亡在ADC临床试验中有不同发病率的报道，有研究人员猜测这个数字在现实环境中可能更高，故迫切需要对医生进行适当的培训，以识别和管理这种有毒和潜在致命的影响。一般来说，有症状的ILD患者应停用ADC；在完全消退后无症状的病例中可以考虑重新引入ADC。皮质类固醇仍然是ILD治疗的基石，类固醇的剂量取决于病变的严重程度，早期诊断和治疗、呼吸内科医生的尽早介入是治疗的关键。由于肺毒性(如ILD)的频率，在晚期转移性肺癌患者中使用ADC需要谨慎，并对这些和其他罕见但可能致命的事件保持高度警惕。因此，在考虑患者是否接受ADC治疗时，应始终考虑ADC的毒性特征。

ADC研究面临的挑战

随着ADC应用于临床实践，了解耐药机制可能对未来的药物开发至关重要，但由于ADC在肺癌中的研究领域相对有限，耐药机制的临床数据缺乏不足。目前需要其他的临床前数据提供潜在的见解。例如，在临床前乳腺癌模型中，慢性暴露于ADC环境后，细胞表面HER2表达降低，ADC耐药细胞系中药物外排泵的上调，ADC转运到溶酶体的失调的内噬作用转化。此外，临床前NSCLC模型已经证明SLC46A3表达缺失可能是ADC获得性耐药的机制之一

另一个需要关注的问题是是患者群的选择。Trop2 ADC的成功证实了ADC不仅适用于癌基因驱动的肺癌，而且抗原表达不一定是ADC成功所需的关键特征。细胞表面抗原的表达水平是一个连续的变量，这就提出了一个问题，即是否应该根据特定水平的抗原的存在对患者进行预筛选并排除治疗。评估ADC的临床试验患者的最佳选择仍然不确定，一些正在进行的试验采用了预筛选阶段，只招募表达特定靶点的患者，而其他试验则将纳入标准限制在具有特定高靶点表达水平的肿瘤类型。有试验证实ADC在靶蛋白表达降低的患者中诱导了应答，显然迫切需要开发有效的测定方法和截止值来定义抗原阳性，以及应答的预测性生物标志物。

ADC未来的潜在研究方向

展望未来，合理的组合策略可能对增强ADC活性和克服潜在的耐药机制很重要。ADC与其他抗癌疗法的联合试验已经在进行中，从旨在改变肿瘤血管系统和改善肿瘤组织递送的抗血管生成药物，到可能通过增强细胞介导的肿瘤识别和免疫效应功能(ADC的细胞毒性作用或通过增强抗体依赖的细胞毒性)来增强ADC诱导的抗肿瘤免疫的免疫治疗药物。这些药物与adc联合使用可增加细胞表面表达在肿瘤细胞上的靶抗原，并促进抗体-抗原结合，这可能会改善抗原的周转或降解。

为了延长ADC的治疗窗口期，位点特异性ADC、双特异性ADC或前药型ADC都在开发中。技术的快速发展正在推动这些研究不断进展。

1、位点特异性ADC研究：正在开发的pClick技术允许特定位点的接合，可能为ADC开发提供一种新的、更方便、更有效的位点特异性共轭选择。

2、双特异性ADC研究：双特异性抗体技术可以实现更多ADC设计的可能性和趣味性，可以改善ADC的内在化和提高肿瘤特异性。例如，双特异性ADC靶向同一肿瘤抗原上的不同位点，可以改善受体聚集并加快靶标内化。

3、双载荷ADC：双载荷ADC是另一种用于克服潜在抗性机制的方法。这些ADC巧妙地使用两种独立的有效载荷，具有不同的作用机制，通过合理地以可控的方式使用这两种协同有效载荷，将其传递到癌细胞中，可以提供更有效的细胞毒性反应。

4、替代品研究：细胞毒性药物的有效载荷替代品也在开发中。例如，ABBV-155靶向B7-H3，以clezutoclax为有效载荷，通过抑制Bcl-XL诱导细胞凋亡。ABBV- 155目前正在I期临床试验中进行单药和使用多西他赛或紫杉醇联合策略的研究，并计划扩大队列用于小细胞肺癌和NSCLC (NCT03595059)。LMB-100是另一种实验性ADC，含有促凋亡有效载荷假单胞菌外毒素A，通过抑制伸长因子-2107诱导细胞凋亡。

5、免疫调节有效载荷：这些非细胞毒性有效载荷通过激活髓系抗原呈递细胞并使用与检查点阻断分离的机制刺激免疫系统起作用。

6、构建ADC的新技术，包括单克隆抗体的替代品（例如，纳米体，蛋白质支架等），也未来发展的一个新方向。

参考文献

Niamh Coleman, Timothy A，etc. Antibody-drug conjugates in lung cancer: dawn of a new era? [J]. NPJ Precision Oncology. 2023, 7(5).

*本资料仅供医疗卫生专业人士参考，请勿向非医疗卫生专业人士发放。
审批编码：CN-20231115-00006

责任编辑：肿瘤资讯-LEM
排版编辑：肿瘤资讯-Riddy

2023年11月26日

陈熙

南华大学 | 衡阳医学院

临床前NSCLC模型已经证明SLC46A3表达缺失可能是ADC获得性耐药的机制之一。

2023年11月26日

陈清

衢州市柯城区人民医院 | 血液肿瘤科

好好学习，天天向上！

2023年11月26日

李海志

常州市中医院 | 乳腺外科

抗体药物偶联药在肿瘤治疗中越来越引起关注。