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【共识要点采撷】抗体偶联药物安全性及其跨学科管理

2023年11月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

抗体偶联药物（antibody-drug conjugates，ADC）是由单克隆抗体、连接子和细胞毒药物３部分共价偶联组成的一类新型肿瘤治疗药物。ADC药物因其创新的分子设计和作用机制，使其兼具传统化疗药物对肿瘤细胞的强大杀伤作用以及抗体药物的精准靶向性，近年来受到越来越多的关注。然而，值得注意的是，在ADC药物用于肿瘤治疗过程中，对可能出现的血液系统、心脏、肺、肝、眼毒性等药物不良反应进行必要的管理亦不容忽视。截至2022年８月，我国已有５种ADC药物获批上市，随着该类药物的广泛应用，建立规范的用药安全性管理体系，有助于把握ADC药物相关不良反应最佳的治疗时机并及时制定最优处置方案。有鉴于此，本期小编结合《抗体偶联药物安全性跨学科管理中国专家共识》对ADC类药物的安全性及其管理进行梳理总结，以飨读者。

ADC药物的安全性

截止2022年8月，中国市场获批上市的5种ADC药物治疗范围涉及血液肿瘤和实体瘤等多个领域，主要用于晚期、复发/难治性及转移性肿瘤的治疗。ADC药物进入血液系统后，其抗体部分将识别并结合靶细胞表面的特异性抗原，形成ADC-抗原复合物，随后通过内吞作用将ADC-抗原复合物内化进入细胞内，并转运至核内体或者溶酶体中，在酸性条件或通过蛋白酶等作用下，复合物裂解并释放出有效载荷，作用于肿瘤细胞，最终导致肿瘤细胞死亡。其中释放的游离细胞毒药物可自由扩散到靶细胞的邻近细胞中，通过“旁观效应”发挥杀伤作用。

理想状况下，ADC药物可通过抗体精准靶向作用，指向性递送细胞毒药物到达肿瘤细胞，从而降低传统化疗药物引起的不良反应。但目前受相关因素影响，如技术及工艺限制、不同种类ADC药物抗体特异性、连接子稳定性以及所使用的细胞毒性药物种类差异等，仍可能导致多种不良反应的发生。

该类药物产生不良反应发生机制一般认为与以下3方面有关：

非肿瘤细胞的靶抗原特异性摄入（靶向相关性）

ADC药物靶向抗原的选择一般为肿瘤细胞表面有特异性表达的蛋白，但是某些抗原在人体的非肿瘤组织中也有表达，这会导致细胞毒药物被错误性递送到非肿瘤细胞中，引起靶向相关性的不良反应。

非肿瘤细胞的脱靶作用（脱靶相关性）

由于连接子的不稳定性或者某些特殊因素，有效载荷（细胞毒药物）尚未到达特定靶细胞时提前在体液循环、非肿瘤组织或者肿瘤微环境中释放，便会引起脱靶相关性的不良反应。这也往往认为是ADC药物产生不良反应的主要原因。

非肿瘤细胞的非靶抗原摄入

此外，非肿瘤细胞的抗原非依赖摄取也是一个重要因素。某些非肿瘤细胞表面存在与ADC药物 IgG抗体Fc段结合的受体，可介导非肿瘤细胞摄取ADC药物。另外，非特异性内吞机制（例如巨胞饮作用和微胞饮作用），能内化整个 ADC药物或游离载荷进入正常细胞，进而产生毒性。

ADC药物相关不良反应的临床特点及监测管理建议

不同ADC药物不良反应种类和程度存在着一定的差异。使用ADC药物期间（包括治疗前、治疗中和治疗后）应密切关注其可能引起的不良反应，并根据不良反应程度积极采取预防和治疗措施（具体如图1、表1所示）：

对于产生严重后果的不良反应，给予对症处置方案，同时调整ADC药物的剂量，必要时应予停药处理。

对于较复杂的不良反应，需及时开展多学科会诊，制定解决方法。