乳腺癌是目前全球发病率最高的恶性肿瘤之一，其中三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）占浸润性乳腺癌的10%～20%。TNBC是一种高度异质性和侵袭性的恶性肿瘤，与其他乳腺癌亚型相比，TNBC治疗手段相对匮乏，预后较差，临床上亟待寻找可用于精准治疗及提高预后的新靶点。人滋养层细胞表面抗原2（trophoblast cell surface antigen 2，Trop2）在三阴性乳腺癌及多种恶性肿瘤中高表达，其通过细胞表面受体信号在肿瘤细胞的增殖、黏附、侵袭、转移中发挥重要作用，以其为靶点的抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）在临床上中具有广阔的应用前景。本文对靶向Trop2的ADC治疗TNBC的临床研究进展予以综述，为靶向Trop2的ADC在TNBC治疗中的临床应用和提高患者生存预后方面提供参考。
前言
据2020年全球癌症数据报道，女性乳腺癌现已超过肺癌，成为全世界女性最常见的恶性肿瘤，占所有癌症病例的11.7%[1]，其中，三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）约占浸润性乳腺癌的10%～20%[2]。TNBC是一种不表达雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）和人类表皮生长因子-2（human epidermal growth factor receptor-2，Her-2）的特定乳腺癌亚型，具有恶性程度高、疾病进展快、死亡率高等特点[3]，对内分泌治疗和抗Her-2靶向药物治疗不敏感，治疗手段相对匮乏，生存预后差。因此，寻找新的分子靶向治疗位点对TNBC的治疗具有重大意义。
人滋养层细胞表面抗原2（trophoblast cell surface antigen 2，Trop2）是一种由Tacstd2基因编码的跨膜糖蛋白，在TNBC、胆囊癌、胃癌、子宫内膜癌、结肠癌、胶质母细胞瘤和口腔鳞状细胞癌等多种恶性肿瘤的发生发展、侵袭和转移过程中发挥重要作用[4-10]。在临床前研究中，将敲减Trop2基因的TNBC细胞皮下植入小鼠体内，结果显示随着Trop2的下调，肿瘤生长明显延迟，证明了Trop2基因在TNBC中的致癌作用[11]。作为一种癌基因，Trop2在多种肿瘤细胞信号转导通路中发挥作用，其向肿瘤细胞发出自行更新、增殖和侵袭等信号。由Trop2介导的信号通路主要是钙信号传导、PI3K/AKT、JAK/STAT、MAPK和Wnt/β-catenin等信号传导通路[12]。研究表明，Trop2在88%的转移性TNBC患者中高表达，是患者总生存期的独立预后不良因素[13]。因此，Trop2已成为TNBC及多种恶性肿瘤治疗领域中备受关注的新兴靶点之一，并进行了多种靶向Trop2的ADC药物临床研究。目前，全球首款靶向Trop2的ADC药物戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan-hziy，SG）已被批准用于治疗于既往接受过两种系统治疗的不可切除局部晚期或转移性TNBC[14]。SG在TNBC及多种恶性肿瘤中显示出良好的疗效，使Trop2成为晚期转移性TNBC可及且有前途的治疗靶点。本文概述靶向Trop2的ADC在TNBC中的临床应用和相关药物的研究进展，为靶向Trop2的ADC药物在TNBC治疗中的临床应用和提高TNBC患者生存预后方面提供参考。
抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）主要由3个部分组成：抗体、连接子和有效载荷[15]。ADC的独特之处在于其有可以向表达预定细胞表面靶标的癌细胞提供高效的细胞毒性药物，从而利用细胞毒性和靶向治疗的力量抑制肿瘤生长。因此，ADC是精准肿瘤治疗的药剂，利用药物的靶向特性可以大幅提高附着的有效载荷和降低药物的不良反应[16]。目前，以戈沙妥珠单抗为代表的靶向Trop2的ADC药物已经成为三阴性乳腺癌的一个研究热点。
01 获批治疗TNBC的抗Trop2的ADC
SG是一种由抗Trop2人源化单克隆抗体hRS7 IgG1k与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂伊立替康的活性代谢物SN-38结合组成的ADC[17]。这种药物可以抑制拓扑异构酶活性及其与DNA的结合，诱导细胞死亡，并阻断肿瘤细胞的DNA复制及RNA的合成[18]。相关临床研究表明，SG可以显著延长TNBC患者的生存期，且安全性良好。SG在欧美已相继获批用于TNBC及尿路上皮癌患者的治疗，国家药品监督管理局也于2022年6月批准用于接受过至少2种化疗方案的不可切除的局部晚期或转移性TNBC患者[19]。
在IMMU-132-01试验中，对于难治性TNBC患者（n=108），SG的客观缓解率（objective response rate，ORR）为33.3%，中位无进展生存期（median progression-free survival，mPFS）为5.5个月，中位总生存期（overall survival，OS）达到13.0个月，这加速了SG被批准应用于TNBC患者[20]。在随后的Ⅲ期ASCENT试验中（NCT02574455），评估了SG在8 mg/kg剂量与单独化疗（包括单药艾立布林、长春瑞滨、卡培他滨或吉西他滨）在468例既往接受过2种以上治疗方案后复发或难治性转移性TNBC患者中的疗效，结果显示SG治疗组较化疗组可显著改善患者的mPFS（5.6个月vs. 1.7个月）、OS（12.1个月 vs. 6.7个月）和ORR（35% vs. 5%），可降低59%的疾病进展风险和52%的死亡风险[21]。正是基于此项研究，SG被正式批准用于治疗TNBC。此外，SG在中国人群的一项Ⅱb期的临床研究也表现出相似的结果，ORR为38.8%，mPFS达到5.5个月[22]。
对于药物安全性而言，SG的安全性相对可控，具有可耐受和可预测的毒性特征，只有少数的患者因不良反应而停止SG治疗[23]。SG治疗相关的不良反应事件（treatment emergent adverse events，TEAEs）主要包括恶心（62.6%）、腹泻（56.2%）、疲劳（48.3%）、脱发（40.4%）和中性粒细胞减少（57.8%）[24]。其中，骨髓抑制是最严重的并发症，治疗相关的3级和4级的中性粒细胞减少症发生率分别为28.9%和13.5%。除此之外，治疗相关的3级腹泻发生率为7.9%，但并无4级腹泻发生，这可能与SG的靶向活性限制了SN-38的肠道摄取有关[25]。在中国人群中，SG的不良反应与之前报道的一致，药物安全性总体上是可控的，只有6.3%的患者因TEAEs停用了SG[22]。目前，SG治疗TNBC的多项临床研究正在积极开展，包括作为早期TNBC的新辅助治疗（NCT04230109）、联合免疫治疗转移性的TNBC（NCT03424005、NCT04468061）或联合PARP抑制剂治疗转移性的TNBC（NCT04039230）[26]。
总体而言，与标准化疗方案相比，SG可显著改善Trop2阳性的晚期TNBC患者的ORR、PFS和OS，且安全性相对可控，主要不良反应为骨髓抑制和腹泻。随着相关临床研究的进一步深入，SG在TNBC的新辅助、晚期一线、联合免疫治疗等方面将会有更广泛的临床应用。
02 Ⅲ期临床试验阶段的ADC
2.1 Datopotamab deruxtecan
Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd，DS-1062）是一种靶向Trop2的ADC，由人源化抗 Trop2 IgG1单克隆抗体、可酶切的四肽接头和DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂exatecan mesylate的衍生物（DXd）共同组成。DS-1062通过与Trop2靶点结合，将有效成分提供到肿瘤细胞的内部，降低了细胞毒性药物的全身暴露，最大限度地可减少身体其他部位的不良反应。相较于SG而言，DS-1062表现出更长的半衰期，在静脉给药后约（45.12±13.92）h后，延长了药物的肿瘤的暴露时间，这可能会增加药物抗肿瘤的作用和反应的持久性[27]。此外，相较于SG，DXd具有比SN-38更有效的抑制活性[28]。在TNBC的临床前模型中已经证明了DS-1062可以通过诱导DNA损伤和凋亡表现出有效的抗肿瘤活性[27]。
在TROPION-PanTumor01试验（NCT03401385）中，DS-1062显示出良好的抗肿瘤活性和可控的安全性，在44例可评估缓解的患者中，盲法独立中心评价（blinded independent central review，BICR）的ORR为32%，包括1例完全缓解（complete remission，CR）和13例部分缓解（partial responses，PR），疾病控制率（disease control rate，DCR）为80%，mPFS为4.3个月，中位OS为12.9个月[29]。此外，DS-1062在一项Ⅰb/Ⅱ期BEGONIA研究中（NCT03742102）也表现出持久的治疗效果。研究旨在探讨DS-1062联合度伐利尤单抗作为不可切除的局部晚期或转移性TNBC患者的一线方案。初步结果显示，患者的ORR达到74%（n=53），包括2例CR和37例PR。在6个月的随访中，中位持续反应时间未达到，100%的ORR的患者仍然有效[30]。众所周知，拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的化疗可以增强免疫治疗的作用。因此，DS-1062与免疫检查点抑制剂的组合可能是一个有价值的方案。目前，DS-1062的Ⅲ期临床研究，针对局部复发而无法手术或转移性TNBC的TROPION-Breast02试验（NCT05374512）也在进行中[29]。
安全性方面，DS-1062的药物安全性相对可控，只有少数患者因不良反应而停止治疗[31]。Ⅰ期TROPION-PanTumor01研究的最新临床数据显示，DS-1062治疗主要是1级或2级的TEAEs，最常见的是口腔炎（83%）、恶心（56%）、疲劳（46%）和脱发（37%），仅有12%患者因不良反应而停止治疗[32]。其中，口腔炎是DS-1062高发的不良反应，治疗过程应当注意口腔黏膜毒性的管理，预防口腔黏膜炎症的出现。
简而言之，DS-1062在TNBC治疗方面显示出较好的潜力，在接受治疗的TNBC患者中表现出较优的疾病控制和持久的肿瘤缓解，其疗效和安全性均获得了初步证实，可能是Trop2表达肿瘤患者的一种有价值的治疗选择。
2.2 SKB264
SKB264是一种正在开发的进一步优化的Trop2靶向ADC，由与SG相同的单克隆抗体，通过新型的药物连接中间体与新的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（贝洛替康衍生物）相结合，平均药物抗体比（drug-antibody ratio，DAR）达到了7.4，实现了ADC安全性和有效性的优化平衡。相较于SG，SKB264的半衰期更长，可能具有更强的靶向作用和更好的抗肿瘤活性[33]。因此，在TNBC的治疗中SKB264颇具潜力。在人体（first-in-human clinical trial，FIH）首次研究（NCT04152499）中，将SKB264作为单一疗法用于局部晚期不可切除或转移性实体瘤的患者包括：卵巢上皮癌、胃腺癌、胰腺腺癌、TNBC和膀胱癌[34]。6例患者出现PR，其中2例为TNBC（40%），总体ORR为35.3%，DCR为70.6%[35]。
对于药物安全性而言，研究报道SKB264最常见的TEAEs为1～2级恶心（72.2%）和脱发（66.7%），最常见的是3级不良反应为中性粒细胞计数下降（27.8%）、白细胞计数下降（22.2%）和贫血（16.7%），经相应处理后均可恢复[35]。目前，SKB-264已被批准进行一项随机对照的Ⅲ期临床试验，用于治疗至少二线治疗失败的不可切除的局部晚期、复发性或转移性TNBC患者（NCT05347134）。
总之，SKB264在体内外的研究中均具有显著的疗效、可接受的安全性、出色的治疗窗口和更好的治疗潜力。但有关SKB264的药物人体剂量方案和药物不良反应的数据还相对还很有限，需要进一步的研究来确定其临床有效性和安全性。
靶向Trop2的ADC在TNBC中的部分临床研究总结，见表1。
03Ⅰ、Ⅱ期临床试验阶段的ADC
3.1 DB-1305
DB-1305是通过酶促切割的四肽接头将抗Trop2抗体与新型拓扑异构酶Ⅰ抑制剂P1021偶联而成的靶向ADC。DB-1305在乳腺癌、结肠癌和肺癌的小鼠模型中显示出强大的抗肿瘤活性。相对于DS-1062而言，DB-1305表现出相当或更强的肿瘤细胞增殖抑制活性和更好的安全性[36]。因此，DB-1305在治疗TNBC方面具有潜力。目前，DB-1305Ⅰ/Ⅱa期、多中心、非随机的人体研究（NCT05438329）正在进行，以评估在晚期/转移性实体瘤受试者中的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性。
3.2 PF-06664178
PF-06664178是一种由人源化抗Trop2 IgG1偶联Aur0101（一种auristatin微管抑制剂）的ADC。PF-06664178与细胞表面胞外部分的Trop2结合后，药物会被内化至溶酶体，并经蛋白酶处理，释放出Aur0101的有效载荷。对胰腺癌、肺癌、卵巢癌和TNBC的肿瘤异种移植模型进行的体内研究表明，PF-0664178具有显著的抗肿瘤药物活性和体内的良好稳定性[37]。然而，在Ⅰ期临床研究中，共纳入31例患者，由于严重的剂量限制性毒性，未能达到足够的治疗窗口而被提前终止研究[38]。此外，BL-M02D1（NCT05339685）、ESG-401（NCT04892342）、FDA018（NCT05174637）和BIO-106（NCT05320588）等多款靶向Trop2的ADC药物的早期临床研究也在进行中，相信在不久的将来有更多的药物应用于临床，使患者获益。
04 结语
Trop2在TNBC细胞的增殖、凋亡、侵袭、转移等过程中发挥重要作用，是TNBC治疗的重要靶点之一。随着戈沙妥珠单抗的成功获批，使靶向Trop2成为晚期转移性TNBC的可及且有前途的治疗靶点。SKB264及datopotamab deruxtecan在TNBC治疗中潜力也已经得到初步证实，能够改善患者的生存预后。多种靶向Trop2的ADC药物临床试验的相继展开也为TNBC治疗带来更多的希望。但目前仍存在ADC的耐药和脱靶毒性等挑战。因此，需要更多临床数据，不断明确靶向Trop2的ADC药物在TNBC治疗中的疗效和安全性。
原文刊发于《中国肿瘤临床》
林云, 张妍, 陈曦. 靶向Trop2的抗体偶联药物治疗三阴性乳腺癌的研究进展[J]. 中国肿瘤临床, 2023, 50(18): 946-950. doi: 10.12354/j.issn.1000-8179.2023.20230488
苏公网安备 32059002004080号
