抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugates，ADC）由单克隆抗体与不同数目的小分子毒素通过连接子偶联组成，是近年来肿瘤学发展较快的药物类别之一。由于兼具单抗药物的高靶向性以及细胞毒素在肿瘤组织中高活性的双重优点，ADC药物可高效杀伤肿瘤细胞，较化疗药物不良反应更低，较传统抗体类肿瘤药物具有更好的疗效，是近年来肿瘤创新药研发的热点。随着新一代工程抗体展现出良好的治疗前景以及新药研发技术的不断突破，ADC技术日臻成熟，但ADC药物还存在诸多问题和挑战。本文结合国内外多篇综述，主要从抗体偶联药物的结构功能及药代动力学特征进行阐述，为ADC创新药物研发提供参考。
ADC的结构功能[1]
ADC研发的三要素是抗体、连接子和细胞毒素，三者可能影响ADC药物的活性、疗效和安全性[2,3]。
1、抗体
抗体的高特异性和内吞作用是决定ADC 药物疗效的关键因素，不同嵌合抗体的免疫原性程度不同，降低鼠源性有利于解决异种蛋白的排斥问题[4,5]，从鼠源、嵌合、人源化到全人源抗体免疫原性逐渐降低。早期ADC药物采用鼠源抗体，易引起急性超敏反应或产生人抗鼠中和性抗药抗体，第二、三代ADC药物中人源化抗体广泛使用，极大地规避了上述问题。已上市ADC药物抗体种类以lgG1为主，从抗体种类来看，目前在研ADC药物几乎均采用免疫球蛋白G（lgG），这种生物分子具有多个天然结合位点，并可被进一步修饰产生新的活性位点[6]。此外，lgG对于靶抗原具有高亲和力，在血液循环中半衰期较长，因此是ADC 药物抗体部分的理想选择[7]。
2、连接子
连接子是决定ADC药物系统毒性及临床疗效的关键组分，连接子的作用主要体现在两个方面：①确保当ADC药物仍在血液循环中时，细胞毒素紧紧与单抗连接，在血液中不稳定的连接子会导致细胞毒素提前释放，致使严重的全身性毒副作用，并且降低了抵达肿瘤组织的ADC药物数量；②确保当ADC药物进入肿瘤细胞后细胞毒素可有效释放。由此可见连接子是决定ADC药物系统毒性及临床疗效的关键组分[8]。连接子可大致分为两类：可切割连接子和不可切割连接子。可切割连接子利用肿瘤细胞（低pH还原环境）和循环内环境（如溶酶体的蛋白水解酶）差异断裂并释放细胞毒素。不可切割的连接子优势在于血液环境中更加稳定，仅在溶酶体中切割释放细胞毒素，安全性明显更好，然而不可切割连接子通常会残留在细胞毒素上，影响其杀伤活性及细胞穿透性，因而对周围的异质性肿瘤细胞杀伤作用有限，不能充分发挥旁观者效应。
3、偶联技术
传统ADC药物多采用随机偶联方式，利用赖氨酸的氨基或打开链间二硫键获得的半胱氨酸的巯基进行偶联，难以控制偶联位置和数量，因此传统的ADC药物是高度异质混合物，易发生聚集，且其中的细胞毒素容易脱落而产生毒副作用，均一性较差，稳定性低，影响药效与治疗窗口[9,10]。近年来定点偶联技术的出现实现了抗体和小分子毒素的定点定量偶联，均一稳定，具有更好的活性和药动学特性，有效拓宽了治疗窗，极大推动了ADC领域的发展，使其向着高均一性、高稳定性和高药效性发展，展现出更大的临床治疗价值[11]。
4、细胞毒素
细胞毒素是决定ADC药物杀伤力大小的关键因子，理想的细胞毒素应该具有以下几个特性：①具有高毒性；②高稳定性；③具有可修饰的官能团[12]。
ADC的药代动力学特征[13]
单克隆抗体部分是ADC药物的主干，ADC药物的药动学特征主要由其单克隆抗体部分决定；化学接头、小分子药物、药物抗体比（DrugAntibody Ratio，DAR）对于ADC分子的药代动力学过程也有影响[14,15]。单克隆抗体本身具有清除率较低、半衰期较长、表观分布容积较低等药动学特征。作为整体，ADC药物的药动学特征与单克隆抗体类似，但是由于ADC药物中化学接头的存在及DAR的不同，使得ADC药物的药代动力学与其裸抗体相比有所不同。以下从4个方面对其进行阐述：吸收、分布、代谢、排泄。
1、吸收
ADC药物一般经静脉注射给药，不涉及吸收过程。
2、分布
与单克隆抗体类似，当毛细血管动脉末端的血压大于周围组织的胶体渗透压时，在血液中ADC药物可以通过血管内皮细胞间隙转移到间质液。进入间质液后，ADC与靶标结合并内化进入细胞，而部分不与间质液靶标作用的ADC通过淋巴系统再循环至血液内[16]。由于血管内皮细胞间隙及淋巴系统回流的限制，ADC药物在组织中的浓度远低于血液，表观分布容积小。ADC药物的分布受到靶标抗原在体内分布以及组织器官血流量丰度的影响。例如，某些ADC药物的靶标抗原可由肿瘤细胞或正常组织细胞脱落而进入循环系统[17]，ADC可与这些存在于循环系统的抗原结合而影响其分布，由此形成的复合物可由肝脏清除，该过程中释放效应分子造成肝毒性[18]。
3、代谢
与单克隆抗体类似，ADC药物的代谢可分为靶标介导的特异性代谢、非靶标介导的非特异性代谢以及ADC药物的免疫原性。①靶标介导的特异性代谢过程：即ADC药物与存在于细胞表面的靶抗原结合形成ADC-抗原复合物，该复合物随即内化进入靶细胞并在细胞中降解。②非特异性代谢途径：非靶标介导的非特异性代谢过程，通常会导致小分子细胞毒素释放至非预期靶点。其中一种被称为“清道夫受体”的一组蛋白质，常表达在骨髓细胞和肝脏的窦状内皮细胞中[18]，ADC药物可通过该受体被清除。另一种非特异性代谢途径为非特异性胞饮作用。与受体介导的内化作用不同，胞饮作用是一种非特异性过程，效应细胞可吸收细胞间质液、包括细胞间质液中存在的ADC。
ADC是抗体部分、化学接头、效应分子共同构成的药物，与裸抗体不同，其代谢产物比较复杂。除了生成无活性的肽片段与氨基酸，ADC代谢后还会生成仍具有细胞毒性的效应分子。由于化学接头类型的不同（即为可裂解型与不可裂解型化学接头）[19]，ADC代谢包括两种可能过程：去偶合过程和分解代谢过程。去偶合过程指通过酶促反应或化学反应从ADC释放游离的细胞毒性药物，同时保留抗体骨架[20]，这种方式主要发生在化学接头为可裂解型的ADC药物中。分解代谢过程指ADC抗体部分经分解代谢形成具有较高活性的效应分子结构类似物（带有氨基酸残基和/或偶联子的效应分子）[20]，这种方式主要发生在化学接头为不可裂解型的ADC药物中。
4、排泄
完整的ADC分子或裸抗体分子由于其分子量较大，不可能通过肾小球滤过排泄，但是ADC的小分子代谢产物则有可能。另外，这些代谢产物也可能通过转运体的介导排泄至粪便中。同时，代谢生成的肽片段与氨基酸还可以参与机体能量供应与新蛋白质的合成[21]。
小结
ADC自“魔术子弹”理念提出至今一直持续不断地创新优化并且获得了极大改进，使之成为癌症治疗领域的重要手段之一。随着对该领域理解的深入，改善疏水特性的新型连接子、具有适宜的跨生物膜特性的化学载药、免疫监控点激活型双功能ADC、提高靶向性的双/多靶点ADC等多个领域的发展对ADC发展成为肿瘤治疗领域的“重磅炸弹”都起到了积极推动作用[22]，尤其定点偶联技术呈现明显而快速的发展趋势，临床失败率预期会逐渐减少。随着认知的不断深入，ADC的分子结构设计将更加合理、均一性将极大提高，体内稳定性将持续改善，从而降低毒副作用、提高药效活性、扩大治疗窗，为肿瘤患者带来新的希望。
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