晚期或转移性结直肠癌（mCRC）的一线、二线姑息治疗以化疗为主，同时根据发病部位及Ras状态联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗治疗，部分患者可能面临治疗不耐受问题。而在三线及以后mCRC的系统治疗中，多数患者面临基础状况较差而无法耐受抗肿瘤治疗。本期病例分享带来一例69岁合并高血压、2型糖尿病、冠心病等多种基础疾病的mCRC患者，历经三次复发与抗肿瘤治疗不耐受问题，三线治疗中接受TAS-102后获得PFS超18个月优质生存。
潍坊市中医院 肿瘤三科 主治医师
潍坊市医学会化疗专业委员会委员
潍坊市中西医结合肿瘤内科专业委员
山东免疫学会第一届免疫治疗专业委员会委员
基本信息
患者，女，69岁
既往史：乳腺癌15年余；2型糖尿病6年余；高血压病4年；冠心病4年。
个人史、家族史无特殊。
现病史：
外院就诊经过：
2015-12因“右下腹肿物”反复就诊，腹部B超考虑阑尾脓肿，抗生素治疗后肿物逐渐增大。
2015-12-29行姑息性右半结肠+右附件+子宫角切除术，术后病理示:回盲部粘液腺癌，溃疡型，体积6×5×4cm，侵及全层达脂肪，侵犯输卵管及卵巢外膜，肠周淋巴结未见癌转移（0/15），另见转移性癌结节1个。(T4bN1M0，IIIC期)。
2016-1至2016-7 奥沙利铂联合氟尿嘧啶类方案辅助化疗8周期，消化道反应3级。2019年11月底Ca199持续上升：17.02→42.67（1个月后）→80.57（2个月后）。
图1. 2019.11.26 盆腔MRI
子宫前方、左侧盆腔占位，结合病史，考虑转移瘤可能。
初步诊断：
1.结肠恶性肿瘤（T4bN1Mx）；2.盆腔继发恶性肿瘤？；3.乳腺恶性肿瘤（激素受体阳性，II期）；4.2型糖尿病；5.高血压病2级（高危） ；6.冠状动脉粥样硬化性心脏病。
2019-12-3 PET-CT示:盆腔子宫体前方软组织占位，代谢未见明显增高，考虑子宫肌瘤；全身PET/CT断层显像余部未见明显异常高代谢灶。
图2. 2019.12.03 PET-CT 盆腔占位代谢未见明显增高
经MDT讨论及患者多次省内外多家医院就诊，考虑病情复发转移，但病灶囊实性改变为主，穿刺获取有效组织困难，且易造成种植转移，不建议穿刺活检，但患者及家属拒绝抗肿瘤治疗。
202.03.17 复查胸腹盆腔CT提示肝顶部被膜下及肝右叶被膜下可疑多灶性异常信号。同时Ca199升高至:130.1U/ml
图3. 2020.03.17 CT示:肝被膜下可疑多灶性异常信号
外院就诊：
2020-4-14、5-7 行伊立替康（160mg,D1；120mg，D8）+卡培他滨（1.5g BID D1-14）化疗2周期。消化道反应3级，第2周期时出现肠梗阻。住院期间曾建议完善基因检测，家属拒绝。
我科就诊经过：
2020.06.24至2020.10，行原方案+贝伐珠单抗化疗5周期，同时联合中药内服外治减轻不良反应，消化道反应1级，第5周期化疗第5天出现鲜血便。考虑与贝伐珠单抗有关，再次停止抗肿瘤治疗。
疗效评估：SD。
图4. 疗效评估
2021.06.23肝S4段异常信号，不排除转移瘤，肝周腹膜多发转移瘤。
图5. 2021.06.23 上腹部MRI
上腹部MRI示:肝周腹膜多发转移瘤，肝S4段异常信号，不排除转移瘤。
2021-7-16 行奥沙利铂（150mg，D1）+左亚叶酸钙（200mg，D1）+氟尿嘧啶（500mg，IV，D1）+氟尿嘧啶（3750mg Civ46h，Q2w）1周期。期间消化道反应2级。第2周期化疗前北京某知名肿瘤医院就诊，专家告知粘液腺癌对化疗不敏感无积极治疗的必要性，预计生存期仅半年。患者再次停止抗肿瘤治疗。
2022.04.13再次就诊， 患者难以进食，腹胀明显，大便每日20余次，量少，乏力明显，影响正常活动，PS评分＞2分，无发热，体重减轻20余斤。
2022.4.14 DR提示不全性肠梗阻。
2022.4.15：胸腹盆腔CT：升结肠壁占位，较前范围增加；肝脏边缘多发低密度灶，考虑腹膜转移，较前进展；盆腔内占位，考虑转移瘤，较前进展；大网膜、腹肠系膜区、腹盆腔腹膜、及左侧髂血管旁不规则低密度，较前增大，考虑多发转移；右下腹部囊性密度灶，较前新见；腹盆腔积液。
图6. 2022.4.15腹盆腔CT
2022-4-20起行TAS-102（50mg BID D1-5，8-12，Q28D），同时联合中药内服外治扶正培元，患者耐受性良好。
疗效评估：PR
图7. 2022.4至2023.4 复查腹盆腔CT
图8. 2022-4至2023-4 复查CT
图8. 2022-4至2023-4 复查CT
2023年7月患者进食后腹胀，Ca199上升，腹盆腔病灶略饱满。
2023年7-18 起行TAS-102（50mgBid D1-5，8-12 ,Q28d）联合呋喹替尼（2mg D1-21 ，Q28d）
疗效评价：
图9. 2023-3至2023-9 复查CT
2023年11月14日复查胸腹盆腔CT病灶稳定，腹腔积液增多。（肛裂手术后复查）
治疗期间CA 199变化如下：
治疗期间白细胞、血红蛋白、血小板变化如下：
治疗期间谷丙转氨酶、谷草转氨酶变化如下：
治疗期间尿素、肌酐变化如下：
小结
该患者因“右下腹肿物”于2015年12月就诊，曾误诊为阑尾脓肿，1个月后最终确诊为结肠粘液腺癌，初始分期晚：T4bN1M0 IIIC期，术后辅助治疗消化道反应III级，治疗时限延长。术后第1次复发再次出现难以明确诊断问题，患者畏惧化疗，拒绝穿刺，拒绝基因检测，治疗依从性不高，一线接受化疗±贝伐珠单抗治疗疗效一般，病灶保持SD，而消化道反应III级，同时出现消化道出血停止抗血管生成治疗。二线姑息化疗期间再次因消化道反应及预期生存短而放弃治疗，2022年4月第三次复发后体质更差，ECOG PS＞2分，基础疾病较多，生活质量较差，同时出现肠梗阻，三线治疗接受TAS-102联合中医药治疗，耐受性良好，未见明显消化道反应，曾出现II°骨髓抑制，疗效达到PR，2023年7月 CA199上升，盆腔病灶略饱满，原方案基础联合呋喹替尼，1月后复查CA199再度下降。目前TAS-102 OS已超18个月，持续随访中。
专家点评
主任医师 潍坊名医
潍坊市中医院肿瘤三科主任
山东中医药大学硕士研究生导师
山东省中医药学会肿瘤专业委员会副主委
山东省中西医结合学会肿瘤专业委员会常委
山东省中医药学会肿瘤康复专业委员会常委
山东省健康管理协会消化道肿瘤防治专委会常委
山东省老年医学会肿瘤靶向与维持治疗委员会常委
山东省医院协会肿瘤精准治疗分会常委
山东省医药教育协会肺癌专业委员会常委
山东省抗癌协会化疗专业委员会委员
山东省抗癌协会肺癌专业委员会委员
潍坊市中医药学会常务理事
潍坊市中西医结合学会常务理事
潍坊市中西医结合肿瘤专业委员会副主委
潍坊市中医药学会肿瘤专业委员会常委
结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是全球范围内的一种常见恶性肿瘤，在CRC中，黏液腺癌（mucinous carcinoma，MC）是非特异性腺癌（adenocarcinoma not otherwise specified，AC）中一个独特的组织亚型，其特点是细胞外黏液占肿瘤体积50%以上。黏液癌丰富的细胞外粘蛋白导致典型的 CT 和 MRI 特征与非粘液性癌中观察到的特征不同。与非黏液性癌相比，黏液性癌在影像学检查中表现出较少的增强和更严重的壁增厚。本例患者初诊时曾误诊为阑尾脓肿，MC在近端结肠的发病率显著高于直肠或远端结肠。更容易出现腹膜转移，肿瘤周围的大量黏液会引起会引起固体应力的增强，导致肿瘤微血管发育不良，一定程度上降低了实体瘤对化疗药物的摄取。由此产生的血管密度降低、血液供应减少和肿瘤缺氧状态，也会降低放疗的效果，MC患者相较于AC患者具有较低的总体生存率。
局晚期或转移性结直肠癌（mCRC）的一线二线化疗方案多为多药联合化疗方案Capox/FOLFOX/FOLFIRI，虽然疗效确切但多药化疗可能带来患者不耐受性问题。本病例中患者一线、二线姑息化疗便出现3级不良反应，严重影响了患者的治疗依从性，使患者多次停止化疗或更换治疗方案，疗效不佳。但不可否认，一线、二线化疗为患者成功延长了近2年生存。
患者三度复发后，治疗意愿虽然强烈但基础状况较差，ECOG PS＞2分，合并高血压、冠状动脉硬化、2型糖尿病等基础疾病。目前，对于mCRC的三线姑息治疗，治疗目标为延长患者生存时间，提高患者生活质量，《CSCO结直肠癌诊疗指南（2023版）》I级推荐抗血管生成药物瑞戈非尼、呋喹替尼与口服化疗药物TAS-102（曲氟尿苷替匹嘧啶），考虑到患者此前使用贝伐珠单抗曾出现消化道出血，同时结合RECOURSE和TERR研究结果，因此优先考虑TAS -102[1]。
RECOURSE研究[2]是一项国际随机、双盲、安慰剂对照研究，针对既往接受≥2种标准化疗方案治疗后进展的mCRC患者，口服TAS-102对比安慰剂显著延长了患者中位OS（7.1个月 vs. 5.3个月，HR 0.68；95%CI:0.58-0.81;P＜0.001），降低了32%的死亡风险，而在另一项亚太地区随机、双盲、安慰剂对照研究TERRA中[3]，TAS-102对比安慰剂同样取得了显著的生存改善，降低了21%的死亡风险。在降低疾病进展方面，两项研究中TAS-102也显示了对比安慰剂可降低超过50%的疾病进展风险，并同时显示了延缓患者体能恶化的效果。两项大样本随机对照研究显示了TAS-102在mCRC三线治疗中的疗效。
今年公布的SUNLIGHT研究显示TAS-102联合贝伐珠单抗相较于TAS-102单药能够带来更长的生存获益，两组的中位OS分别为10.8个月和7.5个月（HR=0.61）。但OS亚组分析可见，相比既往未接受过贝伐珠单抗治疗的人群，联合TAS-102在贝伐珠单抗经治人群中死亡风险下降幅度大幅降低(60% vs 28%)。在PFS亚组分析结果中也观察到了类似的结果（降低患者疾病进展风险从71%缩减至49%）。而小分子TKI-呋喹替尼FRESCO-2研究[4]中，几乎所有入组患者（96.6%）既往均接受过抗VEGF治疗，研究结果显示呋喹替尼相较于安慰剂显著延长患者2.5个月的中位OS（7.4个月vs 4.9个月），显著延长患者1.8个月的中位PFS（3.7个月vs1.9个月）。因此在前线抗VEGF大分子单抗耐药后，小分子抗血管生成药物呋喹替尼可发挥其多靶点优势克服耐药，本例患者在肿瘤标志物上升、病灶略有饱满情况下，为了进一步加强治疗效果，同时不增加患者住院输液负担，在TAS-102单药口服基础上联合呋喹替尼是一种创新性选择。
本例患者作为一例高龄、基础状况较差的患者，服药之初出现肠梗阻，我们以中药直肠滴入配合中药腹部手法按摩缓解肠梗阻，考虑到患者前期化疗反应显著，目前体质PS评分更差，服药过程中，中药内服理气健脾，扶正固本，外用热敏灸护骨生髓，患者用药过程中未见明显不良反应，本例TAS-102的疗效符合甚至超越了临床研究中的表现，为患者带来超18个月的高质量生存。结合循证医学证据与临床实践经验看来，对于此类高龄、基础状况较差患者，TAS-102可作为安全、有效的临床优选。
[1] CSCO 结直肠癌诊疗指南（2023版）
[2] Mayer RJ, N Engl J Med. 2015;372(20):1909-19.
[3] Xu JM, et al. J Clin Oncol. 2018;36(4):350-358
[4] Nakashima M et al. Clinical Colorectal Cancer 2020,1533-0028(20)
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