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操乐杰教授：RATIONALE-315研究闪耀ESMO大会，pCR率高达41%，为早期NSCLC患者走向治愈保驾护航

2023年11月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近日，在备受关注的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会中，围术期治疗成为肺癌领域的焦点。其中，百泽安^®（替雷利珠单抗）联合含铂双药化疗用于可切除非小细胞肺癌（NSCLC）“新辅助+辅助”治疗的Ⅲ期注册临床研究——RATIONALE-315研究公布了其研究结果，pCR率（病理完全缓解率）、MPR率（主要病理缓解率）和手术率均创历史新高，刷新了肺癌围术期免疫治疗的历史纪录，引起各界广泛关注。【肿瘤资讯】特别邀请RATIONALE-315研究PI安徽省立医院操乐杰教授深入解读研究结果，畅谈免疫治疗未来发展。

操乐杰

主任医师、教授、江淮名医

中国科大附一院、安徽省立医院呼吸与危重症科
中国抗癌协会肺癌专委会全国常委
中国肺癌早期诊疗协作组常委
CSCO血管靶向专委会全国常委
中国医药教育协会肿瘤免疫与呼吸康复专委会常委
中国抗癌协会肿瘤靶向全国委员
安徽省抗癌协会肺癌专委会主任委员
安徽省抗癌协会肺癌早期诊疗协作组主委
安徽省抗癌协会肿瘤免疫与靶向治疗专委会主委
中华医学会/中国医师协会安徽省呼吸分会常委
中华医学会结核病分会全国委员

成果斐然

pCR率、MPR率、手术率均创历史新高

近日，2023 ESMO大会中RATIONALE-315研究公布了研究数据，作为该研究的PI，能否请您为我们详细解读该研究的结果？

操乐杰教授：RATIONALE-315研究是一项探索Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者接受替雷利珠单抗联合含铂双药化疗“新辅助+辅助”围术期免疫全程治疗的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究^[1]。研究总计入组453例中国患者，试验组术前接受3-4周期的新辅助免疫治疗（替雷利珠单抗200mg Q3W+含铂双药化疗 Q3W），术后继续进行8周期的免疫辅助治疗（替雷利珠单抗400mg Q6W）。对照组则接受含铂双药化疗作为新辅助治疗，术后进行安慰剂辅助治疗。

图1 RATIONALE-315研究设计

基于既往替雷利珠单抗针对晚期NSCLC的III期研究中展现出的优异疗效，我们在RATIONALE-315研究入组阶段便对该研究寄予厚望。在替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期肺鳞癌的RATIONALE-307研究中， ORR（客观缓解率）可达74%，这就意味着替雷利珠单抗有望为74%的患者实现缩瘤降期，提示了替雷利珠单抗应用于新辅助治疗将有着巨大潜力，为更多患者创造手术机会^[2]。在本次ESMO大会中，RATIONALE-315研究公布的结果证实了这一点，获得了令人振奋的优异疗效。其中替雷利珠单抗联合化疗组的pCR率高达41%，即这部分患者切下的组织中没有残留的肿瘤细胞，预示着术后将获得更优的生活质量和更长的生存获益。同时MPR率也高达56%，即肿瘤清除了90%以上，这同样会为患者带来更佳的预后。而接受替雷利珠单抗联合化疗的新辅助治疗后，84%的患者成功接受手术，这一结果非常惊艳，与国内外同类研究相比更为优秀。RATIONALE-315研究的pCR率、MPR率、手术率均创历史新高，将引领我国可手术乃至潜在可手术的非小细胞肺癌围术期治疗进入免疫治疗的全新纪元。

图片2.jpg 表1 NSCLC围术期领域Ⅲ期临床研究一览——pCR率、MPR率

（非头对头研究，仅供参考）

愈见未来

替雷利珠单抗为肺癌患者带来更多生存希望

随着RATIONALE-315研究的结果公布，替雷利珠单抗已经实现了肺癌全线全人群获益，是否可以请您谈一谈在临床中应用替雷利珠单抗有何治疗体会？

操乐杰教授：作为一名呼吸科医生，我们在既往晚期NSCLC患者的临床治疗中积累了丰富的临床经验，替雷利珠单抗优异的疗效及安全性也给我们留下了深刻的印象，主要有以下四个方面：

第一，症状改善明显。接受替雷利珠单抗联合化疗治疗的患者，常见症状如咳嗽、咳血、胸闷等可以很快得到缓解，体力状况也明显好转。临床中会见到一些原本需要家属搀扶才能缓慢步行的患者，经过治疗可以回归正常的生活，复查时也自豪地告诉我又能从事体力活动了。

第二，治疗起效快。替雷利珠单抗联合化疗在NSCLC的治疗中，通常在1~2个周期、最多3~4个周期时，就已经可以观察到患者达到PR（部分缓解）甚至CR（完全缓解），这是医护人员与患者双方都可以感受到的疗效优势。

第三，安全性良好。替雷利珠单抗联合化疗不良反应发生率低，对患者影响较小，因替雷利珠单抗的应用导致停药的情况极少。

第四，助力长生存。替雷利珠单抗凭借优异的疗效及安全性为晚期NSCLC患者带来更多的临床缓解和更优的生活质量，我们观察到多数患者可坚持替雷利珠单抗维持治疗长达1-2年。而基于多项临床研究结果，我们都知道免疫维持治疗达到2年的患者，未来5年生存率可达70%以上，我们有理由期待更多病人可以通过替雷利珠单抗的治疗实现长生存。

所以，我们开创了国内原研创新药物为患者带来更多获益的新时代，我们也很欣慰地看到国内创新药企用中国原研创新为患者带来福音。

脱颖而出

独特结构优化创造免疫治疗疗效飞跃

替雷利珠单抗在NSCLC围术期治疗中的成绩令人惊叹，您认为这是否与替雷利珠单抗的独特结构优化相关？

操乐杰教授：在RATIONALE-315研究中，替雷利珠单抗联合化疗表现出的疗效优势来自于两方面。第一方面是早期NSCLC患者身体状况相对较好，且肿瘤局部的微环境可能处于免疫抑制状态，使用PD-(L)1抑制剂更容易激活患者自身免疫系统，带来很好的疗效^[3,4]。

第二方面则来自于替雷利珠单抗独特的结构优化。替雷利珠单抗通过对抗体Fc段进行结构优化，减少了与FcγR的结合，消除了抗体依赖细胞介导的吞噬作用（ADCP），显示出较强的抗肿瘤活性，这是其它PD-(L)1抑制剂都不具备的特性。此外，替雷利珠单抗抗体Fab段与PD-1结合位点面大，与PD-1的亲和力更高，解离速率低，能较为持久地阻断PD-1与PD-L1的结合，使得疗效更为持久。正由于其独特的结构优化，替雷利珠单抗在肺癌领域的各项研究中均表现出显著的疗效及优异的安全性。

图2 替雷利珠单抗药学特性

继往开来

免疫治疗蓬勃发展，开拓围术期无限可能

免疫治疗在肺癌诊疗中发挥着越来越重要的作用，您认为未来免疫治疗在肺癌围术期的探索方向有哪些？您对肺癌围术期免疫治疗有怎样的期待或建议？

操乐杰教授：RATIONALE-315研究中，替雷利珠单抗联合化疗的pCR率达41%，MPR率达56%，手术率达84%，全面刷新肺癌围术期免疫治疗历史纪录，也让我们对于围术期免疫治疗的进一步探索有着更高的期待。

首先，在当下对于包括肺癌在内的癌症治疗中，我们倡导以患者为中心，采取多学科协作诊疗模式（MDT），在不同治疗阶段，结合患者具体情况制定精准治疗方案。我们科室自2000年起便与放疗科、胸外科通力合作，并积极思考对于新辅助治疗的患者，是否可以在化疗或者免疫治疗的基础上，联合放疗等治疗手段，以达到更好的临床降期效果，进而在术后获得更长生存。这些更为精准的治疗方案的制定，下一步也同样需要深入探索。

在此基础上，我们还需要思考如何对总体人群进行分层，筛选出围术期免疫治疗的优势患者，因此关于生物标志物的探索就尤为重要。目前，PD-L1、微卫星不稳定性（MSI）、肿瘤突变负荷（TMB）都是我们已经熟知的、可以指导免疫治疗实施的生物标志物。针对患者不同的生物标志物状态，我们可以尝试制定不同的治疗方案来改善疗效，比如敏感度相对较低的患者，临床是否可尝试更多的联合治疗模式，如PD-1抑制剂+CTLA-4抑制剂，PD-1抑制剂+抗血管生成药物，PD-1抑制剂+抗体偶联药物（ADC）等等，这是未来NSCLC围术期免疫治疗的重要探索方向。

当然，对于接受围术期全程免疫治疗的患者，也需要探索个体化的治疗模式。患者术前接受几个周期的新辅助治疗可达到最理想的治疗效果？手术时机应如何选择？术后辅助治疗持续1年、2年的疗效有多大差异？这些都值得我们进一步思考。例如RATIONALE-315研究，术前采用了3-4个周期新辅助治疗，既保证了术前有效缩瘤降期，也满足了临床中灵活选择最佳手术时机的需求；在术后采用了替雷利珠单抗400mg Q6W 8周期方案，实现给药间隔延长，有利于提高患者持续治疗的依从性和生活质量。诸如此类丰富临床用药方案的探索，我们还需要继续开展。

总之，通过多学科协作、精准制定治疗方案、探索生物标志物以及采用个体化治疗模式等手段，我们可以进一步优化肺癌围术期免疫治疗，不断提升患者的生存率和治疗效果。未来，我们期待更多临床研究推动肺癌围术期免疫治疗的发展，从而为患者带来更多的治疗选择和治愈希望。

参考文献

[1] D. Yuel，et al. 2023 ESMO. LBA 58.

[2] Wang J, et al. ESMO IO 2022.

[3] Dahan R, et al. Cancer Cell. 2015 Sep 14;28(3):285-95.

[4] Arlauckas SP,et al.Sci Transl Med. 2017 May 10;9(389).

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-LBJ

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为早期非小细胞肺癌患者保驾护抗。