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【综述编译】抗体偶联药物（ADC）有效载荷最新研究进展

2023年11月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

抗体偶联药物（ADC）结合了单克隆抗体的精确靶向性和有效载荷的高效杀伤性等优点，显示出巨大的临床治疗价值。ADC 的有效载荷在决定 ADC 药物疗效方面起着关键作用，因此在该领域备受关注。理想的 ADC 有效载荷应具有足够的毒性、低免疫原性、高稳定性和可修饰的功能基团。常见的 ADC 有效载荷包括微管蛋白抑制剂和 DNA损伤剂，其中微管蛋白抑制剂占临床开发 ADC 药物的一半以上。然而，由于传统 ADC 有效载荷的临床局限性，如疗效不佳和获得性耐药性的产生，人们正在开发靶点多样、副作用较小的新型高效有效载荷。
本期小编结合一篇相关综述，梳理总结传统和新型 ADC 有效载荷的“前世今生”和相关研究内容，并进一步探讨ADC 有效载荷的未来研究方向，旨在为开发具有高疗效、低毒性、足够稳定性和克服耐药性的新型 ADC 有效载荷提供有价值的参考和未来发展方向。

ADCs药物的前世今生

尽管近年来免疫疗法和细胞疗法取得了长足进步，但化疗仍是癌症治疗中最常用的策略。然而，由于传统化疗药物尽管对癌细胞具有强大的细胞毒性，但往往对健康组织产生毒性作用，从而大大限制了其临床疗效。因此，开发高效且全身毒性有限的给药系统来治疗癌症可能是解决这一问题的有效策略。因此，一种新概念——ADCs应运而生（图1）。通常情况下，ADC由靶向肿瘤特异性抗原或相关抗原的抗体和多个有效载荷通过适当的连接体组成，ADC结合了单克隆抗体 (mAb) 的高靶向能力和有效载荷在肿瘤组织中的高效，已成为近年来发展最快的肿瘤药物类别之一，ADC具有副作用小、治疗范围广和更高的治疗效力。

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图1 ADC的主要结构和作用机制。(A) ADC 的一般作用机制；(B) DNA 抑制剂作为 ADC 有效载荷的机制；(C) 剪接抑制剂作为 ADC 有效载荷的机制；(D) 小管蛋白抑制剂作为 ADC 有效载荷的机制； (E) PROTAC 分子作为 ADC 有效载荷的机理； (F) Bcl-xL 抑制剂和蛋白酶体抑制剂作为 ADC 有效载荷的机理； (G) NAMPT 抑制剂作为 ADC 有效载荷的机理； (H) NIR-PIT 作为 ADC 有效载荷的机理。

ADC 药物的概念最早由德国诺贝尔奖得主保罗-埃利希（Paul Ehrlich）于 1913 年提出。但直到 1975 年，杂交瘤技术开始用于生产单克隆抗体，才真正开启了 ADC 药物的研发时代。在日益成熟的技术推动下，ADC 药物经历了三代创新（图 2）。在第一代 ADC 药物中，甲氨蝶呤、长春新碱和多柔比星等传统化疗药物被用作细胞毒性有效载荷，但由于其对癌细胞的细胞毒性不足、缺乏肿瘤选择性以及在靶细胞中的蓄积量低，这些第一代 ADC 药物的疗效甚至不如其母体有效载荷，导致其在临床上失败。

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图2 ADC有效载荷研发里程碑

随后，比第一代 ADCs 所用的传统化疗药物药效高 100 到 1000 倍的新型高细胞毒性化合物引起了人们的浓厚兴趣。这些化合物作为单一药物用于杀死肿瘤时，往往会产生难以承受的副作用。例如，微管蛋白抑制剂丹参碱对肿瘤细胞具有极强的抗增殖活性，但其毒副作用也很严重，如神经毒性和胃肠道反应。因此，它未被批准作为单药用于癌症治疗。有趣的是，这些高细胞毒性化合物是 ADC 的理想有效载荷。微管由 a 型和 b 型微管蛋白组成，是细胞骨架的主要成分。微管蛋白抑制剂可以通过破坏细胞骨架结构和干扰有丝分裂来杀死肿瘤细胞。因此，与正常细胞相比，分裂速度更快的肿瘤细胞对微管蛋白抑制剂更为敏感。大多数第二代 ADC 都使用了效力更强的微管蛋白抑制剂作为有效载荷。遗憾的是，虽然微管蛋白抑制剂对活跃分裂的肿瘤细胞非常有效，但对静止不动的癌细胞却效果甚微。

为了克服这一局限性，大多数第三代 ADC 选择了能针对整个细胞周期的 DNA 损伤剂作为细胞毒性有效载荷。DNA 损伤剂可破坏 DNA 结构，通过双链断裂、烷基化、嵌合和交联杀死肿瘤细胞。具有代表性的 DNA 损伤有效载荷包括烯啶、拓扑异构酶 I 抑制剂和吡咯并苯并二氮杂卓（PBD）。目前，已有 15 种 ADC 药物获得批准，还有大量 ADC 药物正在进行临床试验（表 1）。它们的有效载荷主要来自天然来源，其中一半以上是微管蛋白抑制剂。

表1 FDA批准的ADC药物

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ADC 有效载荷重要性和特点及其各种类型

ADC 药物进入血液循环并与肿瘤细胞表面的靶抗原受体结合后，新形成的 ADC 抗原复合物在内化后会被溶酶体降解，释放出有效载荷，诱导肿瘤细胞死亡（图 1）。因此，有效载荷是 ADC 设计的重要组成部分。有效载荷的活性和理化性质直接影响 ADC 药物的抗肿瘤疗效。有效载荷的作用机制是决定 ADC 性能（如不良反应）的重要因素。此外，ADC 有效载荷的某些其他特性，如细胞毒性、免疫原性、制备和流通过程中的储存稳定性、水溶性和可修改性也很重要。

理想的有效载荷应具有以下特点：

首先，应具有足够高的细胞毒性。

其次，应具有足够低的免疫原性。

第三，应具有高稳定性。

第四，应具有可改变而不会明显影响药效的功能基团。

第五，应具有杀伤旁观者的作用。

第六，应具有适当的水溶性。

最后，有效载荷的靶点应在细胞内，因为大多数 ADC 需要进入肿瘤细胞才能释放有效载荷。

在 ADC 有效载荷的上述七个特征中，高效力、低免疫原性、在药物制剂和血液循环中的稳定性以及可修饰的功能基团是选择 ADC 有效载荷时必须考虑的重要因素。其他特征，包括适当水溶性或旁观者杀伤效应，虽然一般不太重要，但对 ADC 的有效性仍有重大影响。对ADC有效载荷各种类型的详细梳理见表2。

表2 ADC有效载荷的各种类型梳理

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小结——ADC药物，未来可期

新型 ADC 有效载荷与传统有效载荷存在一些差异：

1) 传统 ADC 有效载荷大多选择药理作用强但毒副作用相对较大的小分子，如 PBD，而新型有效载荷多选择药理作用和毒副作用适中的小分子，如 Dxd；

2）传统 ADC 有效载荷主要是微管抑制剂和 DNA 损伤剂，而新型 ADC 有效载荷与传统有效载荷相比，靶点类型更丰富，选择更多，作用机制也不同；

3) 传统 ADC 小分子有效载荷的结构一般比较复杂，合成难度大。新型 ADC 有效载荷往往选择结构简单、分子量小的小分子，大大降低了合成难度，扩大了 ADC 有效载荷的应用市场；

4）传统的 ADC 有效载荷一般使用单一类型的小分子化合物通过连接剂直接与抗体连接，而新型 ADC 可以将不同类型的有效载荷组合在一起，达到 1+1>2 的效果。

总之，ADC 药物开发前景广阔，因为它整合了特异性抗体以选择性靶向肿瘤细胞，缀合了多种强效细胞毒性有效载荷，并采用了多样化的连接技术以产生有效的癌症治疗药物。从技术角度看，ADC 药物迄今已经历了三代变革，在抗体、药物载体、连接体等方面都有突破，尤其是在有效载荷的使用方面。除了传统的小分子化合物，新型有效载荷还选择了 PROTAC 和光活化分子等新型有效载荷。虽然 ADC 药物发展至今，药效得到了很大的提高，但仍存在一些问题，如耐药性、不良反应、在血液中不够稳定等，亟待解决。有效载荷在ADC药物疗效中占有重要地位，因此我们总结了ADC小分子有效载体及其未来发展趋势，以期为ADC药物有效载体的未来发展方向及后续优化改造提供更多新的参考，从而构建出更多的ADC药物，提高其疗效，克服耐药性，减少不良反应，促进ADC药物研究的发展。

参考文献

Wang Z, Li H, Gou L, Li W, Wang Y. Antibody-drug conjugates: Recent advances in payloads. Acta Pharm Sin B. 2023 Oct;13(10):4025-4059. doi: 10.1016/j.apsb.2023.06.015. Epub 2023 Jun 30. PMID: 37799390; PMCID: PMC10547921.

*本资料仅供医疗卫生专业人士参考，请勿向非医疗卫生专业人士发放。

审批编码：CN-20231114-00003

责任编辑：LEM
排版编辑：CYY

2023年11月20日

韩宪春

山西省中西医结合医院 | 肿瘤内科

抗体偶联药物（ADC）结合了单克隆抗体的精确靶向性和有效载荷的高效杀伤性等优点，显示出巨大的临床治疗价值。ADC 的有效载荷在决定 ADC 药物疗效方面起着关键作用，因此在该领域备受关注。

2023年11月20日

吕凤亚

响水县人民医院 | 肿瘤内科

期待更多的ADC药物问世

2023年11月20日

陈清

衢州市柯城区人民医院 | 血液肿瘤科

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