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胡坚教授：KEYNOTE-671实现EFS和OS“双阳”目标，开启非小细胞肺癌围手术期免疫治疗全面获益新征程

2023年11月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，随着免疫检查点抑制剂在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中展现出突出疗效，其在NSCLC领域的阵地逐步前移。KEYNOTE-671研究是首个以总生存期（OS）和无事件生存期（EFS）作为主要研究终点（双），探索“三明治”式围手术期免疫治疗模式在早期NSCLC中的应用价值的III期临床研究。在2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，KEYNOTE-671研究首次公布了OS结果，实现了EFS和OS“双阳”目标。【肿瘤资讯】特邀浙江大学医学院附属第一医院胡坚教授进行专访，深度分析KEYNOTE-671研究结果及其对临床实践的影响。

专家简历

胡坚

American Association for Thoracic Surgery（美国AATS）委员
中华医学会胸心血管外科学分会肺癌学组副组长
中国医师协会胸外科医师分会常委
中国医疗保健国际交流促进会理事/胸外科分会副主任委员
中国医药教育协会肺癌医学教育委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会常委
国家药监局医疗器械技术评审中心评审专家
中华医学会医疗鉴定专家库专家
浙江大学求是特聘，国家重点研发计划项目及课题负责人
浙江省医学会胸外科学分会主任委员
浙江省预防医学会肺癌预防与控制专委会主任委员
浙江省医师协会胸外科医师分会会长
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会常委
中国医疗保健国际交流促进会肺癌防治分会副主任委员
中国医药教育协会胸外科专业委员会副主任委员
国家癌症中心国家肿瘤质控中心肺癌/食管癌质控专家委员会委员
中国抗癌协会肺部肿瘤整合康复专业委员会副主任委员
中国医师协会胸外科医师分会手汗症专家组主任委员
国家卫生应急处置指导专家
浙江省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
浙江省抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员
浙江省肺部肿瘤诊治技术研究中心主任
浙江省医疗器械临床评价技术研究重点实验室（PI）

KEYNOTE-671“双阳”结果将推动“三明治”式围手术期免疫治疗模式在临床应用

胡坚教授：对于可切除NSCLC，新辅助治疗的目的是通过全身治疗让肿瘤降期，更有利于实现R0切除，并消灭控制远处可能存在的亚临床病灶。而辅助治疗的目的是消灭肿瘤残留病灶，对于未获得R0切除的患者，辅助治疗可以让术后残留病灶得到有效的清理；对于R0切除患者，辅助治疗则是要消灭“无形的敌人”，也就是全身可能存在的亚临床转移病灶，达到更好的治疗效果。但是在化疗时代，NSCLC新辅助治疗和辅助治疗获益非常有限，5年OS率仅提升约5%^[1,2]。而且新辅助化疗往往导致患者PS评分明显下降，手术安全性受到影响。

随着免疫时代的到来，免疫治疗在NSCLC围手术期治疗中取得突破。OS是肿瘤治疗的金标准，代表活得长，EFS则代表活得好。今年ESMO大会上公布的数据显示，KEYNOTE-671研究取得了EFS和OS“双阳”的结果^[3]。中位随访 36.6 个月时，帕博利珠单抗联合化疗新辅助+帕博利珠单抗辅助治疗组的中位OS未达到（NR），3年OS率达到71.3%。而安慰剂联合化疗新辅助+安慰剂辅助治疗的中位OS为52.4个月，3年OS率为64.0%。

KEYNOTE-671研究亚组分析显示，无论组织学特征、TNM分期、PD-L1表达水平，“三明治”式围手术期免疫治疗的获益均具有一致性^[4]。在化疗时代，可切除NSCLC通常分期越晚，围手术期化疗疗效越好，分期越早疗效越有限。但是KEYNOTE-671研究表明围手术期免疫治疗能够给不同分期的患者带来一致的获益，充分展现了免疫治疗的明显疗效。但是随着随访时间延长，不同分期患者是否会出现OS差异，还需要进一步观察。

KEYNOTE-671研究的成功将推动“三明治”式围手术期免疫治疗模式在临床的应用。该模式通过术前两个疗程的新辅助免疫联合化疗实现降期，并让患者保持较好的PS评分，从而提高手术安全性以及R0切除率，在此基础上进行术后辅助治疗，给患者带来更长的生存。期待未来这一新的围手术期治疗模式的临床应用给可切除NSCLC患者带来相比现在流行病学调查数据更高的OS率。

围手术期免疫治疗时代的来临为早期NSCLC R0切除注入了更加丰富的内涵

胡坚教授：R0切除是指显微镜镜下切缘为阴性，代表着根治性的治疗，这是外科医生追求的主要目标。NSCLC的R0切除是肺切缘、支气管切缘、血管切缘都没有见到肿瘤细胞。在围手术期免疫治疗时代，早期可手术NSCLC实施R0切除的价值有以下三点：第一是精准分期。新辅助治疗带来的肿瘤局部降期包括T（原发灶）降期和N（淋巴结）降期，在新辅助治疗后，需要重新进行分期，但是影像学分期不够准确，手术获取标本后进行病理分期更加精准；第二是准确评估疗效。根据手术切除标本病理结果评估免疫新辅助治疗的疗效，如果患者达到病理完全缓解（pCR），表明肿瘤对于免疫治疗的反应非常好，预示着其后续免疫辅助治疗的疗效也会比较好；第三是优化手术方式。对于R0切除的患者，可以缩小手术切除范围，进行更精准的切除，从全肺切除缩小到肺叶切除，甚至亚肺叶切除，从而在不影响疗效的同时，最大程度地保留肺功能，为后续治疗创造更好的条件。

早期NSCLC复发包括局部复发和远处复发，其中远处复发更为常见^[5]。微小残留病灶（MRD）是R0切除后肿瘤复发的重要原因。对于早期NSCLC患者，尤其是Ⅲ期患者，在R0切除后，能否提高OS的关键在于是否清除了MRD，这就是患者术后要进行ctDNA-MRD动态监测的原因。只有有效控制了远处转移，患者才有可能真正得到治愈。

KEYNOTE-671证实新辅助治疗后pCR和non-pCR患者辅助免疫治疗具有一致获益

胡坚教授：pCR是指新辅助治疗后，手术切除标本在显微镜下未见肿瘤细胞，但是这只是局部检查的结果，患者体内可能仍然存在MRD，因此仍然有必要进行术后辅助治疗。对于non-pCR患者来说，后续治疗的需求更高。KEYNOTE-671研究发现，新辅助治疗后pCR和non-pCR患者在后续辅助免疫治疗同样具有持久的EFS获益，提示pCR和non-pCR患者都可以采用辅助免疫治疗，但是在治疗周期选择上仍然需要进一步探索。目前术后免疫治疗的持续时间通常是一到两年，我认为一年是比较合适的维持治疗时间。

需要注意的是，在进行辅助治疗前，需要对患者进行综合评估，包括患者术前接受新辅助免疫联合化疗的周期、患者的全身状态、肿瘤的组织学类型以及ctDNA-MRD等。此外，在早期NSCLC围术期免疫治疗策略选择上，除了疗效和安全性，我们还关注治疗的便利性和经济性，以及治疗方案对于患者心理的影响。希望未来临床研究设计能够考虑到更多的维度，获取更多的数据支撑，以期给患者带来全方位的获益。

参考文献

[1] NSCLC Meta-analysis Collaborative Group. Preoperative chemotherapy for non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of individual participant data. Lancet. 2014;383(9928):1561-71.

[2] Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol 2008;26:3552-9.

[3] Spicer JD, et al. Overall survival in the KEYNOTE-671 study of perioperative pembrolizumab for early-stage non-small-cell lung cancer(NSCLC).2023 ESMO, LBA56.

[4] Heather A. Wakelee, Moishe Liberman, Terufumi Kato, et al. KEYNOTE-671: Randomized, double-blind, phase 3 study of pembrolizumab or placebo plus platinum-based chemotherapy followed by resection and pembrolizumab or placebo for early stage NSCLC. 2023 ASCO Annual Meeting, LBA100.

[5] Lou F, Sima CS, Rusch VW, et al. Differences in patterns of recurrence in early-stage versus locally advanced non-small cell lung cancer. AnnThorac Surg. 2014;98(5):1755-1761.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Tracy