2023年10月20-24日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于西班牙马德里盛大召开。本届大会中，备受关注的RATIONALE-315研究以口头报告的形式重磅亮相，这是一项探索百泽安®（替雷利珠单抗）联合含铂双药化疗用于可切除非小细胞肺癌（NSCLC）“新辅助+辅助”治疗的Ⅲ期注册临床研究。其研究结果显示[1]，病理完全缓解（pCR）率高达41%，主要病理缓解（MPR）率高达56%，手术率高达84%，相较于目前同类Ⅲ期临床研究，取得突破性进展，全面刷新肺癌围术期免疫治疗历史纪录。【肿瘤资讯】特邀福建省肿瘤医院朱坤寿教授全面剖析研究数据，并解析替雷利珠单抗为早期NSCLC患者带来的获益。
福建省肿瘤医院胸外科二病区 行政主任
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
福建省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
中国老年学和老年医学会食管癌专家委员会副主任委员
中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会常务委员
海峡两岸医药卫生交流协会胸外科专业委员会委员
福建省中西医结合学会胸外科分会食管外科学组组长
中华医学会福建省胸外科分会常务委员
福建省医师协会胸外科医师分会常务委员
卓越疗效创造历史新高，引领围术期免疫治疗新突破
RATIONALE-315研究在2023 ESMO大会中重磅公布研究结果，诸多数据显著高于既往同类研究。请您为大家分享该研究的数据亮点以及临床意义？
朱坤寿教授：RATIONALE-315研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估可切除Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者接受替雷利珠单抗联合含铂双药化疗“新辅助+辅助”围术期免疫全程治疗的疗效和安全性（图1）。此项研究最终入组453例患者，术前接受3-4周期的新辅助免疫治疗（替雷利珠单抗200mg Q3W+含铂双药化疗 Q3W），术后继续进行8周期的免疫辅助治疗（替雷利珠单抗400mg Q6W）。
图1 RATIONALE-315研究设计
RATIONALE-315研究结果显示[1]，替雷利珠单抗联合化疗组pCR率高达41%（vs 6%，图2），较既往同类研究的20%左右实现了翻倍提升，创造了史上最高pCR率，为肺癌围术期免疫治疗领域实现了突破性进展；同时，替雷利珠单抗联合化疗组MPR率也高达56%（vs 15%，图3），与同类研究相比数值上取得了史上最高MPR率的优异成绩，且亚组分析显示，不论PD-L1表达水平，也不论患者的组织类型，替雷利珠单抗联合化疗均可使患者显著获益。这一惊艳的研究结果充分证明了替雷利珠单抗的卓越实力。
图2 NSCLC围术期领域Ⅲ期临床研究pCR率对比
（非头对头研究，仅供参考）
图3 NSCLC围术期领域Ⅲ期临床研究MPR率对比
（非头对头研究，仅供参考）
免疫治疗在NSCLC围术期的应用日益广泛，因此对其疗效进行准确评估至关重要，其中pCR是围术期免疫治疗时代最核心的疗效指标之一。pCR是指在切除的肿瘤组织和区域淋巴结进行完整评估后没有任何残留的肿瘤细胞。实现pCR不仅意味着手术切除更加彻底，疗效更优，还预示着患者治愈率的显著提升。同时，pCR率也直接反映了药物对肿瘤的深度缓解能力，因此被视为免疫激活金标准。RATIONALE-315研究将pCR率从既往同类研究免疫联合化疗方案的20%左右翻倍提升至41%（从数值上），实现了免疫激活金标准pCR质的飞跃，这一令人惊叹的疗效结果，意味着更多的肺癌患者将有望实现治愈，重获新生！
既往多项研究一致表明达到pCR和MPR的患者，预示可能取得更好的无事件生存期（EFS）以及总生存期（OS）[2-4]。随着替雷利珠单抗RATIONALE-315研究的MPR和EFS双终点全面报阳，让我们更加期待史上最高的pCR率和MPR率能为患者带来更长的EFS，并最终转化为OS的获益，让更多患者实现治愈！
强效低毒造就史上最高手术率，创造更多治愈可能
手术是肺癌患者最主要的根治性治疗手段之一，RATIONALE-315研究的手术率创造了免疫联合化疗新辅助治疗Ⅲ期研究的史上最高水平，引起了临床的广泛关注，针对如此优异的研究结果，请结合临床经验谈谈您的看法。
朱坤寿教授：手术治疗是肺癌患者实现治愈不可或缺的最重要手段，所以在围术期治疗中，药物对手术过程和结果的影响是外科医生必须考虑的重要因素之一。免疫治疗已逐步前移至围术期，有望实现缩瘤、降期、提高手术切除率，并进一步降低术后复发可能，从而延长患者的生存期。为了进一步验证免疫治疗是否可以真正提高手术切除率，改善患者预后，各项Ⅲ期临床研究进行了诸多探索，并进一步回答了新辅助免疫治疗对手术结果的影响。
其中最为突出的是RATIONALE-315研究，结果显示替雷利珠单抗联合化疗方案，将手术率提升至84%（vs 76%），超越了目前同类Ⅲ期临床研究，成为史上最高水平（数值上），且研究结果显示，因不良反应或者疾病进展取消手术的患者比例仅为4.9%，让患者无需担心错失手术机会，安心接受新辅助治疗。同时，RATIONALE-315研究展示了替雷利珠单抗联合化疗良好的安全性，新辅化疗基础上联合替雷利珠单抗的严重不良事件（SAE）发生率与化疗组相当（11.1% vs 10.6%），其中与替雷利珠单抗相关的SAE仅有4.9%[1]。RATIONALE-315研究如此强效安全的研究结果，为临床治疗提供了最为安全可靠的治疗选择，增添了围术期免疫治疗临床实践的信心。
在参与RATIONALE-315研究以及临床治疗工作中，我对替雷利珠单抗优异的疗效和安全性印象深刻。在新辅助治疗阶段能够有效缩瘤，降低手术难度和风险，显著提高患者的R0切除率。这一优势对于那些肿瘤负荷较大，或手术复杂程度较高的患者来说尤为重要。替雷利珠单抗整体安全性良好，不论是新辅助联合化疗治疗阶段还是术后单药辅助治疗阶段的，整体不良反应发生率都较低，患者对治疗的耐受性佳、依从性好。
替雷利珠单抗之所以在临床应用中可以为患者带来如此优异的疗效和安全性，离不开其独特的药学结构优势（图4）。替雷利珠单抗通过对抗体Fc段进行结构优化，减少了与FcγR的结合，消除了抗体依赖细胞介导的吞噬作用（ADCP），显示出较强的抗肿瘤活性；此外，替雷利珠单抗对PD-1具有较强的亲和力，解离速率低，能较为持久地阻断PD-1与PD-L1的结合，在肺癌领域的多项研究中均一致验证了其优异的疗效及良好的安全性[5,6]。
图4 替雷利珠单抗药学特性
RATIONALE-315研究匠心独具，解锁围术期免疫治疗新模式
目前，围术期免疫治疗的临床探索更多的聚焦于“新辅助+辅助”围术期全程治疗模式，这对临床有何意义？在此治疗模式下，RATIONALE-315研究设计有哪些亮点？请结合临床实践经验谈谈您的看法。
朱坤寿教授：“新辅助+辅助”的围术期全程管理模式在临床治疗上有重要的意义。这种模式将新辅助治疗和辅助治疗相结合，全面兼顾了新辅助治疗和辅助治疗的优点，更充分地发挥了免疫治疗的作用，为患者争取更大生存获益的可能。新辅助治疗旨在缩瘤降期，减小手术创伤，提高手术R0切除率，同时降低术后的复发可能。辅助治疗则是为了清除残留的肿瘤细胞，预防肿瘤的复发和转移。这两种治疗方式相结合，可以更好地控制肿瘤的发展，提高患者的生存率和生活质量。
目前多项大型Ⅲ期研究都采用了该模式进行临床探索，如KEYNOTE-671、CheckMate-77T、AEGEAN等研究，都共同验证了，相较于单纯的新辅助或辅助治疗，“新辅助+辅助”围术期免疫全程治疗模式在保证安全的前提下，会为患者带来更优的疗效，将成为临床中首选的标准治疗方案。
一项成功的临床研究除了需要展现出优异的疗效结果之外，能够满足真实世界临床治疗的需求也同样重要。在临床治疗中，除了治疗手段和治疗药物的选择之外，患者的依从性也是决定治疗效果的重要因素。因此，如何提升围术期患者的治疗依从性也成为了临床治疗的关注重点。而RATIONALE-315研究别具匠心的方案设计，恰好满足了临床实践的这一需求：首先在术前新辅助阶段，RATIONALE-315研究采用了3-4个周期替雷利珠单抗联合化疗方案，更符合新辅助治疗的初衷，不仅可以最大程度激活抗肿瘤免疫反应，在术前有效缩瘤降期，同时也充分满足了临床实践中针对每位患者个体情况灵活选择最佳手术时机的需求；另外在术后辅助治疗阶段，创新性地采用了替雷利珠单抗 400mg Q6W的8周期治疗方案，相较其他研究中术后Q3W或Q4W的给药模式， RATIONALE-315研究“6周给药一次”的模式，让辅助治疗阶段仅需用药8次，在不影响疗效与安全性的前提下，延长了给药间隔，有利于提高患者持续治疗的依从性，改善患者的生活质量，同时减小了临床治疗及长期随访的压力。
总而言之，RATIONALE-315研究立足临床实践，为医生及患者提供了一个能够更好地满足临床需求，且疗效更优的围术期免疫全程治疗方案，具有十分重要的临床价值。相信这将为中国临床实践提供强有力的指导和支持，并极大地改善中国NSCLC患者的生存获益。
国际品质，惠民价格，造福全球患者
替雷利珠单抗作为首个成功“出海”的PD-1单抗，再次向世界展示了中国魅力。在此，请您谈谈对这一中国创新药物的看法及期待。
朱坤寿教授：替雷利珠单抗凭借其独特的药学结构优势，已在多个肿瘤领域展现出卓越的疗效和优异的安全性。目前，替雷利珠单抗在国内已获批了11项适应症，其中9项被纳入国家医保药品目录，成为了纳入国家医保药品目录适应症数量最多的PD-(L)1单抗。特别是在肺癌领域，替雷利珠单抗全面布局，五大Ⅲ期研究均取得成功，让替雷利珠单抗成为全球唯一实现肺癌免疫治疗从晚期到早期，从NSCLC到SCLC，全线全人群获益大满贯的PD-(L)1单抗！
在强效安全的同时，替雷利珠单抗将NSCLC围术期免疫治疗单次治疗费用的门槛降低至不足三千元，按照RATIONALE-315研究方案，患者完成新辅助（200mg Q3W，3-4周期）+辅助（400mg Q6W，8周期）全部治疗费用也仅为5.2W-5.5W，极大减轻了患者的经济负担，使更多患者能够接受更加规范的免疫治疗，将临床获益最大化。
我们更欣喜地看到，替雷利珠单抗这款优秀的药物不仅惠及了广大的国内患者，也成功地走向了世界。今年9月，欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）批准替雷利珠单抗治疗食管癌的适应症在欧洲上市，意味着替雷利珠单抗作为首个成功出海的PD-(L)1单抗，实现中国实体肿瘤抗癌药出海零的突破。同时，美国食品药品监督管理局（FDA）也已受理了替雷利珠单抗的上市申请。这不仅是对替雷利珠单抗疗效和安全性的认可，也是对中国创新药物研发能力和国际竞争力的肯定。随着中国医药行业的不断发展，相信未来将会有更多国内优秀的研究者加入到创新药物研发的行列中来，为全球患者提供更多的治疗选择和希望！
[1] D. Yuel，et al. 2023 ESMO. LBA 58.
[2] Forde PM, et al, N Engl J Med，2022，386(21):1973-1985.
[3] Wakelee H, et al. N Engl J Med，2023，389(6):491-503.
[4] Waser NA, et al. Annals of Oncology, 2020, 31(S4): S806.
[5] Dahan R, et al. Cancer Cell. 2015 Sep 14;28(3):285-95.
[6] Arlauckas SP,et al.Sci Transl Med. 2017 May 10;9(389).
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