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Ⅲ期GASTRIPEC-Ⅰ试验结果：局晚期胃癌合并腹膜转移，CRS+HIPEC能否带来生存获益？

2023年11月08日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

腹腔热灌注化疗（HIPEC）是一种腹腔恶性肿瘤辅助治疗手段¹。2023年10月31日，德国柏林夏里特医学院Dr.Beate Rau担任第一作者兼通讯作者于Journal of Clinical Oncology发布了GASTRIPEC-I Ⅲ期研究结果，该研究证实，对于伴孤立性腹膜转移（PM）的胃癌患者，相较单纯的细胞减灭术（CRS），CRS联合HIPEC可显著改善患者无进展生存期（PFS）、远处转移生存期（MFS），仅在接受完全CRS+HIPEC的患者中可显著延长总生存期（OS）²。

CRS+HIPEC疗效尚存争议，GASTRIPEC-Ⅰ剑指痛点

既往数据显示，在局部进展期胃癌（GC）中进行腹腔镜探查可发现约30%的患者存在先前未发现的腹膜转移（PM）。然而，少有试验探究同时性寡腹膜转移的治疗手段。细胞减灭手术（CRS）可作为治疗GC伴PM具有前景的治疗策略之一。CRS涉及肉眼可见病灶的整块切除和原发灶切除，涵盖淋巴结切除术及腹膜切除术。腹腔热灌注化疗（HIPEC）可用于消除CRS治疗后的微小转移灶。HIPEC期间，化疗药物被加热至41-43℃，促进组织渗透，增强疗效。其中，最常用的药物包括顺铂和丝裂霉素等。既往的回顾性观察研究显示，腹膜转移性胃癌（pmGC）患者接受CRS联合HIPEC治疗后，其中位总生存期（OS）延长至27.7个月。然而，由于该类患者的预后较差且临床病理特征较为复杂，CRS及HIPEC的临床价值仍存在争议。

GASTRIPEC-Ⅰ试验是一项前瞻性、开放标签、随机对照、多中心Ⅲ期试验（NCT02158988），入组患者为原发性PM的胃食管交界处腺癌（AEG），这些患者被随机1：1分配至接受CRS联合HIPEC（CRS+H）或仅CRS（CRS-A）治疗。分层因素包括医疗中心类型、HER-2状态、腹膜癌指数（PCI）评分等。本试验的主要终点为OS，次要终点为PFS、和其他无远处转移生存期（MFS）。

多数疾病进展，完全CRS治疗患者为半数

结果显示，截止2018年6月，GASTRIPEC-Ⅰ试验筛查了23个中心的患者，最终有105例患者接受了随机分配，52例接受CRS+H，53例接受CRS-A。2018年7月13日停止招募。

图1.入组流程

105例患者中有100例接受了术前化疗，因疾病进展等因素，CRS-A组53例患者中22例（41%）和CRS+H组52例患者中28例（54%）接受了术前三个周期化疗及完整的CRS治疗。

两个治疗组的CRS时间几乎相同。因疾病进展，CRS-A组53例患者中13例（24.5%）和CRS+H组患者52例患者中11例（21.2%）肿瘤不可切除。CRS-A组53例患者中22例（41.5%）和CRS+H组52例患者中28例（53.8%）接受了以完全细胞减灭为目的的CRS。CRS+H组中所有接受手术的患者均进行了HIPEC治疗。根据试验设计，CRS+H组中另外的11例虽然肿瘤不可切除，但仍接受了HIPIEC。大多数患者（85.7%）进行了同步HIPEC治疗。

表1.患者的基线特征

主要终点的中位观察时间为3.6个月，大多数患者在CRS之前因终止研究治疗而接受评估，其中，CRS-A组为31例，CRS+H组为24例。完全CRS患者的中位观察时间为13.9个月。两组的中位OS均为14.9个月，CRS-A组的1年、2年和3年OS率分别为60.5%、15.4%和0.0%；CRS+H组的1年、2年、3年OS率分别为58.2%、25.5%和13.6%。调整分层因素的Cox回归分析结果显示，使用HIPEC的HR为0.72。研究者尚未观察到HIPEC对于OS的显著影响。

图2.OS的K-M曲线

CRS联合HIPEC后，患者的中位PFS呈现统计学意义上的显著改善，从CRS-A组的3.5个月延长至CRS-H组的7.1个月（P=0.0472）。值得注意的是，从长远来看，在两名长期幸存患者中OS和PFS均有显著延长。

图3.PFS的K-M曲线

图4.MFS的K-M曲线

CRS+H组中位MFS显著延长，为10.2个月，而CRS-A组为9.2个月。CRS后二次手术干预数量在两组之间无显著差异，其中，CRS-A组22例中有4例，CRS-H组28例中有5例（P=0.92）。两组的中位住院时长相似（P=0.992）。使用QLQ-C30和QLQ-STO-22量表进行生活质量分析未显示任何治疗效果的改善（P=0.102）。

表2.主要及次要终点汇总

安全性分析人群由CRS-A组的50例患者和CRS+H组的50例患者组成。毒性和不良反应的发生率在各组之间无差异。CRS+H组的术前、围手术期及术后化疗期间的≥3级毒性事件发生率分别为46.0%、46.3%和43.5%；CRS-A组则分别为62.0%、38.1%和76.9%（P=0.160、P=0.79、P=0.08）。HIPEC治疗后未观察到并发症发生率显著增加。两组各观察到1例感染性休克和肾衰竭，CRS+H组的1例患者随后死亡。

在对35例完成CRS后细胞减灭程度（CCR）为0的患者亚组中，HIPEC治疗后可观察到OS和MFS具有统计学意义的改善，在CCR≥1的患者亚组中，则无上述改善。然而，亚组分析并未显示HIPEC对于OS的治疗效果改善。

总而言之，结果显示，mpGC接受CRS+HIPEC治疗后不延长OS，但PFS和MFS显著延长，且HIPEC的联合不会增加手术并发症。对于那些接受了完全CRS治疗的患者，OS得到显著改善。

研究解读：首次突破，利弊兼有

pmGC患者的预后较差，GASTRIREC-1试验提供了迄今为止胃切除术+CRS+HIPEC治疗的最佳可用数据。据研究者所知，这是首个通过PCI测量腹膜肿瘤负荷来探究HIPEC在伴PM的原发性GC疗效的试验。

该实验的局限性包括以下三点：①在进行试验设计时，研究者未接受CRS-A治疗患者的生存数据，并低估了PM寡转移患者接受化疗的疾病进展率（50.5%）。②CRS+H组从5个月延长至6个月的假设可能被高估了。③OS是最为稳健的终点，但可能患者后续有效治疗（如免疫检查点抑制剂）的影响，因此，或许PFS作为终点更加合适。

GASTRPEC-Ⅰ证实，HIPEC不会增加CRS及胃切除术的术后并发症或死亡率。HIPEC在特定患者亚组中显示出OS、PFS和MFS获益，未来的试验应进一步确定符合条件的亚组人群。

JCO编辑Dr.Eileen M. O'Reilly点评

HIPEC在晚期胃肠道肿瘤的作用存在争议。这项随机研究的数据表明，CRS后进行HIPEC可为pmGC患者带来姑息性获益，部分患者由此延长了生存期。医学领域探索不止，争论不息。

参考文献

1. 腹腔热灌注化疗技术临床应用专家共识(2016版) 8_12. https://bar.cnki.net/bar/download/order?id=jBGETXBNdPImvx70aLAuJEaV3EyTcVwi28isq7XComhtHDJRj%2bGjz6JLUJqqUWdm9OEo97ZCiBA9x8JL1XYq2VaDlGRGqfvrZs8WIjNZTiAr4qya3J1MXVAeiRx5OlqsTexkrKzFwIrft71n9EQs%2fUN1tZaOZ9Yf2CwqWvTYvKuGHjw26TQ0hXDvTs5DiLWgkrETngyBnCTl55KHYlBwNDC%2fMEq71YTJsfxw%2ff%2fvZLw%3d&zmref=&tr=0.8277002868180974.
2. Rau, B. et al. Effect of Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy on Cytoreductive Surgery in Gastric Cancer With Synchronous Peritoneal Metastases: The Phase III GASTRIPEC-I Trial. JCO JCO.22.02867 (2023) doi:10.1200/JCO.22.02867.

责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-胡一帆

2023年11月11日

贾原菊

宜城市人民医院 | 肿瘤内科

好好学习天天向上

2023年11月09日

崔艳东

叶县人民医院 | 肿瘤科

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