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综述要点采撷 | 西黄丸治疗癌症要点综述——代表性化学成分及药理活性部分

2023年11月08日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

西黄丸作为中药名方，长期以来被用作癌症的辅助治疗，其抗癌功效已经得到了大量的研究验证，但尚无系统性研究对其相关机制和临床应用进行总结。近期发表在Journal of Ethnopharmacology杂志上的一篇研究首次、全面地总结了西黄丸的抗癌功效，其不仅可以减毒增效，提高西药疗效的同时减轻其毒副作用，同时还可能是一种具有临床前景的癌症辅助疗法。本研究在总结西黄丸治疗癌症要点的基础上，还提出了西黄丸未来的研究方向。本期小编将对该研究中代表性化学成分及药理活性部分进行详细解读，以飨读者。

西黄丸代表性化学成分及药理活性

分子信号通路的异常激活可能选择性地参与癌细胞生长的不同阶段，导致癌变、进展以及预后不良。最近，一些研究探索了西黄丸的抗癌药理作用及其潜在机制。前期研究表明西黄丸的主要化学成分包括三萜类化合物（β-乳香酸、3-乙酰基-β-乳香酸、11-羰基-β-乳香酸、α-乳香酸和 3-乙酰基-α-乳香酸）、猪去氧胆酸、胆绿素和挥发油等。相应成分可发挥抑制增殖、诱导凋亡、逆转耐药性、抑制转移和侵袭、减少血管生成、改善肿瘤微环境作用。

抑制癌细胞增殖

在细胞周期的进程中，细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）发挥着重要作用，细胞周期蛋白作为 CDK 的变构调节剂，调节细胞周期从G1到S阶段的转变。已知细胞周期蛋白 D1的过度激活与癌发生相关。西黄丸及其活性化合物已被证明可以抑制肺癌干细胞、乳腺癌细胞、肉瘤细胞、肝细胞癌细胞和骨肉瘤细胞通过降低cyclin D1的表达，使细胞处于G1期，从而抑制细胞增殖。此外，有研究证明西黄丸、β-乳香酸和柠檬酸通过降低 CDK1、CDK2、CDK6、细胞周期蛋白 A 和细胞周期蛋白 E的蛋白水平，阻断S期的乳腺癌细胞和结直肠癌细胞。

癌症干细胞被认为是癌症复发、转移和治疗耐药的主要原因，导致总体生存率较差。SOX2、OCT4和NANOG已被证明在癌症干细胞中过度表达，并通过上调参与自身更新和多能性相关的基因来促进干性，并抑制参与分化的基因。西黄丸通过下调SOX2、OCT4或NANOG的表达，抑制结肠癌干细胞和胶质母细胞瘤干细胞样细胞的增殖。

诱导癌细胞凋亡

P53 是一种主要的肿瘤抑制蛋白，在细胞凋亡和细胞周期停滞中发挥关键作用。多项体内外实验表明西黄丸、β-乳香酸、柠檬酸、硬脂酸、熊果酸可通过上调P53的表达和Bax/Bcl-2、cleaved-caspase-3，-8、9/pro-caspase-3、-8、-9，促进细胞色素c的释放，从而促进前列腺癌细胞、胃肠癌细胞、原发性肾母细胞瘤、胶质母细胞瘤细胞、非小细胞肺癌细胞、肝细胞癌细胞、骨肉瘤细胞和乳腺癌细胞发生细胞凋亡。

表皮生长因子受体(EGFR) 在肿瘤进展中发挥着至关重要的作用，并且可以激活磷脂酰肌醇-3 激酶 (PI3K)/Akt 信号通路。前期实验证实西黄丸、β-乳香酸、柠檬酸和熊果酸通过抑制乳腺癌细胞、胶质母细胞瘤细胞、紫杉醇耐药细胞中PI3K/Akt/mTOR信号的激活，增加cleaved-caspase-3,-9的表达。此外，西黄丸通过下调 Akt/mTOR 的激活并诱导FOXO1 蛋白的原型和核转位来诱导胶质母细胞瘤细胞凋亡。PI3K/Akt/mTOR 信号传导是自噬的重要调节因子，Beclin1、LC3和p62是公认的自噬调节因子，这些蛋白的表达水平反映了肿瘤中自噬机制的活性。一项临床试验表明，西黄丸可以增加原发性乳腺癌组织中Beclin1的表达。

逆转耐药性

多药耐药性（MDR）与传统化疗药物或新型靶向药物的细胞外排增强有关，这是癌症患者治疗失败的重要原因。细胞膜中存在的P-糖蛋白 (P-gp)、多药耐药相关蛋白 (MRP)、肺耐药相关蛋白 (LRP) 和乳腺癌耐药蛋白 (BCRP)负责调节多种结构和功能不相关的抗癌药物的流出，从而保护癌细胞免于死亡。前期研究表明西黄丸剂和β-乳香酸降低乳腺癌细胞、结直肠癌细胞、肝细胞癌细胞和多西紫杉醇耐药性前列腺癌细胞中P-gp、MRP、LRP和BCRP的表达。

抑制迁移和侵袭

上皮-间质转化（EMT）是一个重要的细胞程序，它使极化的上皮细胞能够向间质表型转变，这有助于癌细胞获得侵袭性表型。在EMT进展过程中，上皮基因如E-cadherin、ZO-1和某些细胞角蛋白丢失，而间充质表型基因包括vimentin、纤连蛋白和N-cadherin升高。西黄丸在结直肠癌细胞和乳腺癌细胞中可有效增加E-cadherin、ZO-1的表达，降低vimentin、纤连蛋白、N-cadherin及EMT转录因子snail的表达，表明上皮表型得到恢复，从而抑制了癌细胞转移。

Wnt/β-catenin信号在细胞生长、粘附、侵袭和迁移中发挥重要作用。研究发现西黄丸可降低乳腺癌细胞和手术样本中 Wnt1 和 β-catenin 的表达，从而抑制 EMT 转化。Jak2/ Stat3是一条重要的信号通路，在肿瘤发生中发挥着至关重要的作用。越来越多的证据表明 Jak2/Stat3 通路与 EMT 相关。西黄丸、β-乳香酸和柠檬酸已被发现可抑制胶质母细胞瘤细胞、前列腺癌细胞、乳腺癌细胞、紫杉醇耐药的人卵巢癌细胞和肝细胞癌细胞中Jak2和Stat3的磷酸化，并降低MMP-2、-9的表达，从而抑制细胞转移。此外MAPK/ERK信号的激活可以上调snail的核表达和转录活性，从而触发EMT过程，而西黄丸可降低结直肠癌SW480和LoVo细胞中ERK的活化，从而抑制细胞转移。

减少血管生成

血管生成对于肿瘤生长和转移是必需的，大量证据表明血管内皮生长因子（VEGF）是血管生成的重要激活剂。血管生成活性反映在肿瘤组织中新型微血管的发育中，内皮抗原CD34是新血管生成的直接标志物，已被用来标记肿瘤内微血管密度（MVD）。研究发现西黄丸通过降低乳腺癌和肉瘤异种移植物中VEGF和CD34的表达来减少血管生成。

通过调节T淋巴细胞及其相关细胞因子的产生，改善肿瘤微环境的免疫抑制

T淋巴细胞是适应性免疫的重要分支，有助于清除细胞内病原体。CD8 +效应 T 细胞，也称为细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL)，选择性识别抗原肽并杀死抗原表达细胞。CD4 +辅助T细胞激活CTL和先天免疫细胞，并促进B细胞产生抗体。既往研究表明西黄丸和熊果酸可改善乳腺癌、肺癌和黑色素瘤的免疫微环境，通过提高小鼠模型中CTL和CD4 +辅助T细胞的数量，诱导IL-2和IFN-γ的表达，并减少IL-6、IL-10和转化生长因子（TGF-β）的表达，从而抑制肿瘤生长。

CD4+调节性T细胞（Treg）广泛抑制其他免疫细胞的激活，削弱机体的抗肿瘤免疫反应。MEKK1/ SEK1/ JNK1/ AP-1 信号传导是重要的 T -细胞受体信号通路。实验证实西黄丸通过上调MEKK1、SEK1、JNK1和AP-1表达，促进乳腺癌微环境中Treg细胞凋亡，抑制肿瘤生长。相反，PI3K/Akt信号激活会增加人外周血中Tregs的增殖，从而诱发癌变。转录因子AP-1也是PI3K/Akt通路的下游蛋白，参与肿瘤微环境中T细胞受体信号的激活。另一项研究进一步表明，西黄丸通过减少 PI3K/Akt 信号激活和增加 AP-1 表达来诱导乳腺癌小鼠模型中的 Tregs 凋亡，从而抑制肿瘤生长。

（未完待续）

责任编辑：云初
排版编辑：云初