首页 > 文章详情

张同梅教授：ETER701研究探索ES-SCLC一线治疗新可能，24个月OS率41.8%达成历史新高

2023年11月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

IMPower133的成功开启了广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的免疫治疗时代，后续多项III期临床研究的成功相继为患者提供了新的治疗选择。然而尽管较化疗时代取得了生存期（OS）的新突破，免疫联合化疗模式却仍然难以满足临床需求。不久前结束的世界肺癌大会（WCLC）中，ETER701研究“横空出世”，以19.3个月的中位OS吸引了全球肺癌研究者的目光。【肿瘤资讯】特邀北京胸科医院张同梅教授回顾ES-SCLC免疫治疗模式的发展，并剖析ETER701研究的重要意义。

专家介绍

张同梅

主任医师副教授博士研究生导师
首都医科大学附属北京胸科医院综合科副主任
临床试验主要研究者
主要学术任职：首都医科大学肿瘤学系委员，北京肿瘤防治研究会癌症早筛早诊早治分委会主任委员，北京健康促进会肺癌专委会副主任委员，中国初级卫生保健基金会肺部肿瘤慢性病专业委员会副主任委员，北京抗癌协会第一届肺癌专委会委员，北京抗癌协会早癌筛查委员会第一届青年委员，中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会精准医疗专委会常委，北京健康科普专家，《中华肿瘤杂志》通讯编委，JCO中文版肺癌专刊青年编委，首都卫生发展专项项目评审专家，教育部硕士论文评审专家

PD-1/PD-L1+化疗建立ES-SCLC一线标准治疗格局，ERER701研究开启新的可能

ETER701研究的公布吸引了全球研究者的目光，您能否首先带领我们回顾一下免疫治疗在ES-SCLC中的发展之路？

张同梅教授：过去数十年间，ES-SCLC的一线治疗以化疗方案为主，主要采用依托泊苷+卡铂/顺铂（EC/EP）方案。IMpowe133研究的成功开启了ES-SCLC的免疫治疗大门，研究中采取PD-L1单抗联合化疗对比单纯化疗为患者带来了难得的OS获益，该研究的成功也使得PD-L1单抗联合化疗的模式成为了ES-SCLC一线治疗新的标准治疗模式^[1]。随后，与之采取相同模式的CASPIAN研究、CAPSTONE-1研究相机取得成功。

另一方面，PD-1单抗在ES-SCLC中的探索则未能一帆风顺，Keynote-604研究的探索便未取得理想结果，直到ASTRUM-005研究取得成功，才证实了PD-1单抗联合化疗同样可以为ES-SCLC患者带来生存获益。基于该模式的成功案例还有RATIONALE-312研究。

在此，我们可以总结，此前在ES-SCLC中取得成功的免疫联合模式包括PD-L1单抗联合化疗，以及PD-1单抗联合化疗模式。虽然这种治疗模式已经取得了对比EC/EP方案更长的生存获益，但依然难以满足临床需求。本次ETER701研究则让我们看到了一种新的可能，并同时极为耀眼地再次刷新了ES-SCLC一线治疗中位生存记录。

ETER701创新性采取四药联合方案，另辟蹊径添加抗血管TKI安罗替尼

ETER701研究的设计中都有哪些亮点？研究者探索了怎样的创新治疗模式？

张同梅教授：ETER701研究是一项随机、双盲、平行对照的多中心III期临床研究，共纳入了738例既往未经系统治疗的ES-SCLC患者，按1:1:1比例随机分配，分别接受贝莫苏拜单抗联合安罗替尼+EC方案后予贝莫苏拜单抗联合安罗替尼维持、安慰剂联合安罗替尼+EC方案后予安慰剂联合安罗替尼维持、安慰剂联合EC方案后予安慰剂维持。主要研究终点为独立影像评估委员会（IRC）评估的OS和PFS，次要终点包括研究者评估的PFS、ORR、DCR、DoR及安全性等。

该研究诱导治疗阶段在PD-L1单抗贝莫苏拜单抗联合EC方案的基础上，尝试进一步探索联合安罗替尼的四联方案的疗效和安全性。安罗替尼是国内自主研发的多靶点抗血管生成小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），对血管形成相关的激酶，如VEGFR 1/2/3、FGFR 1/2/3 以及其他与细胞增殖等肿瘤相关激酶，如PDGFR α/β、c-Kit、RET等具有明显抑制作用^[2,3]。

ETER701研究并非是首次探索安罗替尼在SCLC中的应用，2019年安罗替尼就已经获批适用于SCLC的三线治疗，此前在前线治疗中也开展过ACTION-2等研究的探索。ACTION-2研究中安罗替尼联合化疗一线治疗ES-SCLC患者的客观缓解率（ORR）达83.7%，疾病控制率（DCR）为96.5%，展示了令人期待的抗肿瘤活性^[4]。

ETER701一举打破OS、PFS双纪录，24个月OS率突破40%^[5]

能否请您剖析一下ETER701研究数据中的亮点及其临床意义？

张同梅教授：本次WCLC大会公布了ETER701研究中四药联合组及安慰剂联合化疗组的生存数据，结果显示，中位随访14.0个月时，四药联合组及安慰剂联合化疗组的中位OS分别为19.3个月 vs. 11.9个月（HR=0.61；95%Cl：0.46-0.79；p=0.0002），四药联合组较安慰剂联合化疗组提高了接近8个月的中位OS，降低了39%的死亡风险，两组的12个月OS率分别为64.1% vs. 49.0%，24个月OS率分别为41.8% vs. 24.2%，超过40%的患者都可以生存超过2年，且我们注意到随着随访时间的延长，OS获益还有进一步扩大的趋势。

无进展生存（PFS）方面，四药联合组及安慰剂联合化疗组中位PFS分别为6.9个月 vs. 4.2个月（HR=0.32；95%Cl：0.26-0.41；p<0.0001），四药联合组的中位PFS突破半年，对比安慰剂联合化疗组显著降低了68%的疾病进展或死亡风险。两组的6个月和12个月PFS率方面，四药联合组更是取得了绝对优势，分别为59.1% vs. 16.6%，以及27.9% vs. 2.3%，提示在四药联合治疗下，超过四分之一的ES-SCLC患者一整年间都未出现疾病进展，这在过去的化疗时代难以想象。四药联合组本次所报告的数据一举打破了此前ES-SCLC一线治疗中的OS和PFS记录，也显示了该创新联合模式的巨大临床应用潜力。

当然，多药联合中，我们不可忽略的就是安全性问题，本次报告数据中也显示，四药联合整体显示了可控的安全性，三级及以上治疗相关不良反应（TRAEs）的发生率为93.1%，与对照组相似（87.0%），提示TRAEs的发生可能与化疗药物的使用关系更为密切。

ETER701研究开启ES-SCLC探索新可能，更多探索模式值得深入挖掘

在ETER701研究成功的基础上，您认为还可以开展哪些探索？

张同梅教授：整体看来，本次ETER701研究的成功不仅仅贡献了一种值得进一步临床推广的ES-SCLC一线治疗模式，更是在OS、PFS两大关键临床指标中刷新历史记录，颇有靠着全新“发动机”一举“弯道超车”的意味。从作用机制看来，SCLC作为一种恶性程度较高、进展较快、容易发生远处转移的恶性肿瘤，抗血管生成药物理应取得不错的疗效，然而此前的临床探索中却并未取得理想结果。

本次ETER701研究中，以PD-L1单抗贝莫苏拜单抗联合化疗的方案中添加安罗替尼，可能由于抗血管生成药物的加入，有效改善了SCLC的肿瘤免疫微环境，达到了前所未有的优异疗效。基于此路径，未来或许可更多尝试相关的临床探索，以免疫联合抗血管的模式为基础，尝试进一步提高疗效，或是通过Chemo-free模式进一步探索降低不良反应的方法，为患者带来更高质量的生存。

总之，ETER701研究从另一个角度打开了进一步探索ES-SCLC的道路，我们期待未来更多临床研究结果的发布，为ES-SCLC患者带来更好的生存结局。

参考文献

[1] Reck M, et al. IMpower133: Updated overall survival (OS) analysis of first-line (1L) atezolizumab (atezo)+ carboplatin+ etoposide in extensive-stage SCLC (ES-SCLC)[J]. Annals of Oncology, 2019, 30: v710-v711.
[2] Li K, et al. P3.01-087 Impact Factor Analysis for Efficacy and Prognosis of Anlotinib in NSCLC as Third-Line Treatment: Data from Trial ALTER 0303.J Thorac Oncol, 2017, 12(11): S2236.
[3] La Monica S, et al． Trastuzumab emtansine delays and overcomes resistance to the third-generation EGFR-TKI osimertinib in NSCLC EGFＲ mutated cell lines. J Exp Clin Cancer Res, 2017, 36(1):174.
[4] Zhang W, et al[J]. Lung Cancer, 2022, 173: 43-48.
[5] Y Cheng, et al. 2023 WCLC: OA01.03.

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-小编

2023年11月28日

李刚

梧州市红十字会医院 | 肿瘤内科

四药联合组本次所报告的数据一举打破了此前ES-SCLC一线治疗中的OS和PFS记录，也显示了该创新联合模式的巨大临床应用潜力。

2023年11月27日

欧阳波

酒钢医院 | 呼吸内科

内容很精彩，值得学习！