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ESMO数据观察｜KEYNOTE系列研究显示活得更久才是硬道理

2023年11月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

自KEYNOTE-001研究作为帕博利珠单抗奠定并推动免疫治疗发展开始，截止目前，K药已开展了1000多项注册和研究者发起的临床研究。KEYNOTE系列研究步步为营，承前启后。通过多个OS阳性结果，不仅拓展了帕博利珠单抗的临床应用范围，也推动了肿瘤治疗向更高的长生存目标迈进。在刚刚结束的2023年欧洲肿瘤内科学（ESMO）大会上，帕博利珠单抗KEYNOTE-671/-177以及A39/EV-302等研究通过以设立“金标准”——总生存期（OS）作为主要研究终点之一，并获得统计学显著差异的验证，再一次诠释了免疫治疗“获益覆盖全人群，活得更久才是硬道理”。

KEYNOTE-671：从晚期到早期NSCLC，全面获益

免疫治疗已经成为晚期NSCLC患者不可或缺的治疗手段，帕博利珠单抗一线治疗在近十年的临床研究中显示出良好的疗效已经深入人心。2016年ESMO大会上，KEYNOTE-024研究结果首次证实帕博利珠单抗可以为局部晚期或转移性NSCLC患者带来显著的生存获益；随后的KEYNOTE-042、KEYNOTE-189、KEYNOTE-407等研究，也通过优异的OS获益数据，奠定了帕博利珠单抗在晚期NSCLC免疫治疗中的基石地位（表1）。

表1肺癌领域KEYNOTE主要研究OS结果

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随着NSCLC免疫治疗研究的不断深入，实现包括早期NSCLC在内的不同分期患者人群的共同获益成为肺癌免疫治疗新的突破口。启动于2017年的KEYNOTE-671研究是一项评估帕博利珠单抗±化疗新辅助/辅助治疗（三明治模式）Ⅱ-ⅢB期NSCLC疗效和安全性的Ⅲ期临床研究，并在ESMO 2023大会首次公布OS数据。结果显示，帕博利珠单抗±化疗新辅助/辅助治疗可显著改善患者OS获益，可降低28%的死亡风险（HR=0.72; 95%CI, 0.56-0.93, 单侧P=0.00517）。中位随访36.6个月，帕博利珠单抗组和对照组中位OS分别为未达到（95%CI，NR-NR）和52.4个月（95%CI，45.7个月-NR），4年OS率分别为67.1%和51.5%⁵。（图1）。

图1：KEYNOTE-671 OS分析结果

作为目前早期可手术NSCLC免疫治疗领域，KEYNOTE-671研究首个达到OS阳性终点，也继续奠定了免疫治疗在NSCLC患者人群中的标杆地位，实现从晚到早，帮助患者取得长生存获益。

KEYNOTE-177：捍卫MSI-H/dMMR结直肠癌免疫一线治疗不动摇

帕博利珠单抗在肺癌领域取得的巨大成功，也促使其临床探索向更多瘤肿扩展，以期打破更多患者的生存瓶颈。其中，最让人眼前一亮的要数此次亮相ESMO的KEYNOTE-177更新数据。

KEYNOTE-177是在结直肠癌，甚至实体瘤肿瘤免疫治疗领域最成功、最具有里程碑意义的一个III期临床研究，不止是帕博利珠单抗单枪匹马就全面打败了化疗+/-靶向药物联合治疗方案，更是因为它选择的微卫星高度不稳定或错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）是目前极其精准的肿瘤免疫治疗生物标志物，开启了结直肠癌免疫治疗的新纪元。

早在2015年《新英格兰医学杂志》发表的研究就显示，帕博利珠单抗单药治疗dMMR患者，疗效优于错配修复功能正常（pMMR）的患者。

2021年ASCO年会公布的KEYNOTE-177研究⁶结果显示，帕博利珠单抗单药治疗显著延长患者生存期，降低26%的死亡风险，36个月OS率为61%，对照组为50%（图2），从而确立了帕博利珠单抗作为MSI-H/dMMR不可切/转移性结直肠癌患者的标准一线治疗方案，被国内外指南所推荐。

图2：2021ASCO公布KEYNOTE-177研究OS结果

在2023年ESMO大会上，KEYNOTE-177研究公布5年OS更新数据结果，进一步证明帕博利珠单抗单药治疗可以帮助MSI-H/dMMR不可切/转移性结直肠癌患者取得长生存获益，捍卫了帕博利珠单抗治疗MSI-H/dMMR不可切/转移性结直肠癌一线地位不动摇。根据ESMO公布的结果显示，中位随访73.3个月，帕博利珠单抗组和对照组mOS分别为77.5个月和36.7个月（HR=0.73,95%CI 0.53-0.99），5年OS率分别为54.8%和44.2%⁷。

图3：2023ESMO公布KEYNOTE-177研究OS结果

EV-302/KEYNOTE-A39：打破泌尿肿瘤患者生存桎梏

KEYNOTE系列的成功使得多种药物、特别是ADC药物寻求与帕博利珠单抗的联合获益。EV-302（KEYNOTE-A39）III期临床研究在刚刚过去的ESMO年会上首次公布生存期数据（OS），评估enfortumab vedotin联合帕博利珠单抗用于局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者一线治疗。这项研究也是安斯泰来及Seagen Inc.联手默沙东集三家之力，首次打败化疗，为尿路上皮癌患者带来的长生存曙光。

ESMO 2023大会发布的EV-302/KEYNOTE-A39研究结果⁸显示，中位随访17.2个月，EV+P较标准化疗减少了53%的死亡风险，并且几乎实现了OS翻倍（mOS 31.5个月vs 16.1个月）（图4）。此外，在所有亚组分析中，无论PD-L1表达水平、原发灶部位、肝转移状态、ECOG评分、是否可用顺铂，ADC联合免疫治疗均优于标准化疗，这也意味着该模式将可能成为新的晚期或转移性尿路上皮癌的一线标准治疗。

图4： EV-302/KEYNOTE-A39研究OS结果

基于ADC的联合治疗模式可能为晚期或转移性尿路上皮癌患者带来“增效减毒”的临床获益，该研究具有划时代意义：EV+P在一线未经治疗的晚期或转移性尿路上皮癌患者中击败标准化疗，延长了患者近一倍的生存期，同时兼具可控的安全性，促成晚期尿路上皮癌的一线治疗步入ADC联合免疫治疗的新时代！我们也祝愿帕博利珠单抗在OS获益的道路上越走越远，越走越好，长举患者长生存这盏照亮前路的明灯！

参考文献

1. Brahmer JR，et al.KEYNOTE-024 5-year OS update:First-line(1L) pembrolizumab(pembro) vs platinum-based chemotherapy(chemo) in patients(pts) with metastatic NSCLC and PD-L1 tumour proportion score (TPS) ≥ 50%[EB/OL].ESMO 2020，abstract LBA51

2. Gilberto de Castro Jr .et.al.Five-Year Outcomes With Pembrolizumab Versus Chemotherapy as First-Line Therapy in Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer and Programmed Death Ligand-1 Tumor Proportion Score ≥ 1% in the KEYNOTE-042 Study. J Clin Oncol. 2023 Apr 10;41(11):1986-1991. doi: 10.1200/JCO.21.02885. Epub 2022 Oct 28.

3. Garassino MC, Gadgeel S, Speranza G, et al. Pembrolizumab Plus Pemetrexed and Platinum in Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase 3 KEYNOTE-189 Study. Journal of Clinical Oncology 2023:JCO.22.01989

4. Novello S,et al.Pembrolizumab Plus Chemotherapy in Squamous Non–Small-Cell Lung Cancer: 5-Year Update of the Phase III KEYNOTE-407 Study. Journal of Clinical Oncology 41, no. 11 (April 10, 2023) 1999-2006.

5. 2023 ESMO. LBA56-Overall survival in the KEYNOTE-671 study of perioperativepembrolizumab for early-stage non-small-cell lung cancer(NSCLC)

6. Andre T, Shiu K-K, Kim T W, et al. Final overall survival for the phase III KN177 study: Pembrolizumab versus chemotherapy in microsatellite instability-high/mismatch repair deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2021, 39(15_suppl): 3500.

7. 2023 ESMO. LBA32-Pembrolizumab versus chemotherapy in microsatellite instability-high (MSI-H)/mismatch repair-deficient (dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC): 5-year follow-up of the randomized phase III KEYNOTE-177 study

8. 2023 ESMO. LBA6.EV-302/KEYNOTE-A39: Open-label, randomized phase III study of enfortumab vedotin in combination with pembrolizumab (EV+P) vs chemotherapy (Chemo) in previously untreated locally advanced metastatic urothelial carcinoma (la/mUC)

责任编辑：肿瘤资讯-云初
排版编辑：肿瘤资讯-Tracy

2023年11月04日

欧阳波

酒钢医院 | 呼吸内科

内容很精彩，值得学习！

2023年11月04日

欧阳波

酒钢医院 | 呼吸内科

内容很精彩，值得学习！

2023年11月04日

刘林夏

江苏省肿瘤医院 | 药剂科

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