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【2023 ESMO】周建英&赵军教授：CROWN研究36个月随访PROs亮相ESMO，洛拉替尼有效改善患者生活质量

2023年11月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

不久前，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于西班牙马德里盛大召开。作为世界肺癌大会（WCLC）后的又一重磅学术会议，大会中多项临床研究公布了最新进展，其中包括CRWON研究报告的3年随访患者报告结局及中枢神经系统（CNS）不良反应数据更新，作为ALK-TKI领域的又一项长随访数据更新，该数据的发布引起了全球肺癌研究者的关注。【肿瘤资讯】特邀浙江大学医学院附属第一医院周建英教授与北京大学肿瘤医院赵军教授分享ALK-TKI的临床实践及CNS转移的管理经验。

CROWN研究回顾：首个第三代ALK-TKI的上市征程

CROWN研究是一项国际、随机、Ⅲ期临床研究，旨在探索洛拉替尼对比第一代ALK-TKI克唑替尼一线治疗晚期ALK+NSCLC患者的疗效和安全性。该研究于2022年AACR大会中公布的3年随访结果显示，数据截止2021年9月20日，洛拉替尼组和克唑替尼组的PFS中位随访持续时间分别为36.7个月和29.3个月。洛拉替尼组和克唑替尼组经BICR评估的中位PFS分别为NR（95% CI，NR-NR)和9.3个月（95% CI, 7.6-11.1)（HR=0.27；95% CI，0.18-0.39），提示洛拉替尼一线治疗的中位PFS将超过3年，较一代ALK-TKI克唑替尼降低了73%的疾病进展或死亡风险^[1]。

基于CROWN研究中的优异表现，洛拉替尼于2022年4月在国内获批上市，适用于晚期ALK+NSCLC患者的一线治疗，并于年底的医保谈判中成功纳入2023版医保目录。

2023年WCLC中报告了一项针对洛拉替尼与第二代ALK-TKI阿来替尼、布格替尼使用匹配调整间接比较（MAIC）对比疗效和安全性的研究^[2]。在缺乏头对头研究的前提下，通过三种TKI临床研究的MAIC，显示了洛拉替尼在PFS中的优势。

CROWN-PRO：患者生活质量持续改善，情绪和认知功能稳定

本次ESMO大会中，CROWN研究报告了随访3年后的PROs^[3]。结果显示，无论患者在基线有/无脑转移，一线洛拉替尼治疗都可以带来总体QoL评分改善，且治疗中患者的情绪和认知功能评分持续稳定，且基线脑转移患者临床意义改善（CMI，全称：Clinically meaningful improvements）更多。

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图1. 无论基线有无脑转移，洛拉替尼组总体QoL持续改善，情绪和认知功能评分稳定

在改善临床症状方面，洛拉替尼组在呼吸困难、咳嗽和复合肺癌症状终点评分较基线均有改善。

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图2. EORTC QLQ-LC 13症状评分

在一些临床医生和关注关心的对神经系统的影响方面，本次报告结果显示，无论接受一线洛拉替尼治疗的患者有/无发生CNS不良反应，情绪功能评分均改善且观察到CMI，认知功能评分较基线无临床意义差异，显示了洛拉替尼整体上对于患者情绪的改善，及并未对认知功能产生临床意义的影响。

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图3. 情绪与认知功能 EORTC QLQ-C30评分

专家讨论 · ALK+ NSCLC患者的临床管理与研究分析

周建英

教授博士生导师

浙江大学博士生导师，二级教授
浙江大学附属一院呼吸与危重症医学科名誉主任
中华医学会呼吸病分会全国常委
中国医师协会呼吸医师分会常委
中华医学会呼吸病分会胸膜学组（筹）副组长
中国医促会胸部肿瘤分会副主委
浙江省医师协会呼吸医师分会会长
浙江省医学会呼吸病分会前任主任委员

周建英教授：脑转移是非小细胞肺癌的一类常见远处转移，发生率高、预后差、生存时间短，如果未能及时采取干预，预后差。脑转移除造成患者生存期的缩短外，还可能严重影响患者生活质量但是由于血脑屏障（BBB）及血液-肿瘤屏障（BTB）的存在，化疗难以在颅内达到理想疗效浓度。因此，目前临床实践中对于脑转移的治疗以局部治疗为主，包括手术、立体定向放射外科治疗（SRS）和全脑放射治疗（WBRT），其中WBRT主要局部治疗措施之一，可以缓解晚期肺癌脑转移患者的神经系统症状，改善肿瘤局部控制情况，但一般由于剂量限制难以根治颅内病变，通常与系统治疗方案联合使用。

针对ALK+ NSCLC患者，由于第一代ALK-TKI克唑替尼颅脑屏障透过性较弱，很多患者都在治疗的第1~2年内因为颅内进展而治疗失败，因此第二/第三代ALK-TKI针对性改进了颅内疗效，对于基线存在或不存在CNS转移的患者，都可以起到良好的疗效。

赵军

主任医师副教授硕导

北京大学肿瘤医院胸部肿瘤中心副主任
胸部肿瘤内一科副主任
肿瘤内科教研室主任伦理委员会副主任委员
京西肿瘤医院肿瘤内科主任
北京医学奖励基金会肺癌青年专家委员会主任委员
北京肿瘤学会肺癌专委会副主任委员
北京抗癌协会早癌筛查专委会肺癌学组组长
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会委员
中国抗癌协会呼吸内镜分会委员
精准医学与肿瘤康复专委会常委
中国老年学会老年肿瘤专业委员会委员
国家技术标准创新基地医疗健康大数据专业委员会委员
中国肺癌杂志青年编委
肿瘤防治研究杂志编委
中国肿瘤临床杂志审稿专家
Chinese Journal of Cancer Research审稿专家

赵军教授：目前，国内ALK-TKI已经“三代同堂“，获批上市的ALK-TKI中，克唑替尼、阿来替尼、布格替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼及洛拉替尼都已经获批适用于晚期ALK+NSCLC的一线治疗，为临床医生和患者提供了丰富的用药选择。其中，洛拉替尼是目前唯一获批上市的第三代ALK-TKI。洛拉替尼的获批主要基于III期临床研究CROWN。这是一项国际、进行中的、随机、Ⅲ期临床研究，旨在探索洛拉替尼头对头对比第一代ALK-TKI克唑替尼一线治疗晚期ALK+ NSCLC患者的疗效和安全性。该研究于2017年5月至2019年2月，共计纳入了296例既往未经治疗的晚期ALK+ NSCLC患者。2022年AACR大会中，洛拉替尼公布了36.7个月随访数据，历经如此长时间的随访后，洛拉替尼组的中位PFS仍未成熟，经BICR评估的PFS对比克唑替尼显著改善（NR vs. 9.3个月，HR=0.27；95% CI，0.18-0.39)，将疾病进展或死亡风险显著降低73%。而经研究者评估的PFS也观察到同样趋势（NR vs. 9.1个月；HR=0.19；95% CI，0.13-0.27）^[1]。

在临床实践中，具体的临床应用模式存在争议，一些医生认为应该优先使用第一代药物或第二代药物，保障后续在疾病进展后仍然有足够的药物可选，例如采取1+2+3，2+3的治疗模式。但也有一些医生认为应该“好药优先用”，将疗效更好的药物优先在一线治疗中使用，为患者带来最长的无进展生存期（PFS）获益，在进展后再考虑序贯使用其他的ALK-TKI或参与临床研究。具体的用药选择还应该结合患者的个体情况判断。

期待CROWN研究5年随访数据公布，进一步丰富循证医学证据

周建英教授：此前CROWN研究已经公布了3年疗效数据，本次ESMO大会中，则进一步公布了3年患者报告的数据（PROs）与CNS 不良反应分析。

其中，值得关注的当然是PROs，作为一种由患者主观汇报而非研究者或BICR评估得到的数据，PROs看似可能会受到多种因素的干扰，或不够客观，但却可以最直接反映患者对于治疗的感受。本次报告PROs采用的量表为EORTC QLQ-C30和QLQ-LC 13，从结果看来，无论患者基线是否存在脑转移，洛拉替尼的治疗都有效改善了患者与健康相关的生活质量（QoL），并显示了对于肺癌相关症状如咳嗽、呼吸困难、胸痛等问题的改善。

而在我们关心的CNS不良反应方面，则无论患者基线时是否存在脑转移，由患者报告的情绪和认知功能的评分都可以持续保持稳定，而对于存在基线脑转移的患者，还观察到认知功能的略微改善（0.6至4.2）与情感功能评分具有临床意义的改善。总体看来，与克唑替尼相比，洛拉替尼一线治疗后总体QoL和情绪功能显著改善；在身体、角色和社会功能方面，洛拉替尼的评分改善优于克唑替尼。

未来CROWN研究还将持续报告5年的各项数据，我们期待在更多循证医学证据中看到ALK-TKI为患者带来的综合获益。

赵军教授：本次ESMO大会中，CROWN研究报告了多项研究结果，其中关于CNS不良反应的患者报告结局（PROs）是一项较值得关注的数据。该数据显示了36个月随访后，洛拉替尼为患者带来的症状地改善，也持续验证了此前临床研究报告的安全性数据。总体看来，虽然CNS不良反应需要在用药中特别关注，但是也并未导致很多患者的生活质量下降，我们期待后续随着更长时间随访结果的公布，CROWN研究可以报告更多具有参考意义的数据。

结合目前临床研究及实践数据看来，洛拉替尼依然是晚期ALK+ NSCLC患者一线治疗中的优选项之一。

参考文献

[1] Benjamin J. Solomon, et al. Updated Efficacy and Safety From the Phase 3 CROWN Study of First-Line Lorlatinib vs Crizotinib in Advanced Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)–Positive Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). AACR 2022, Abstract #CT223.
[2] C.A. Garcia, et al. Comparative Efficacy and Safety of Lorlatinib vs Alectinib and Brigatinib Using Matching Adjusted Indirect Comparisons (MAIC). 2023 WCLC. EP12.02-06.
[3] Geoffrey Liu, et al. Updated patient-reported outcomes from the CROWN study: Analyses in first-line ALK+ patients with (w) and without (w/o) baseline brain metastases (BMs) and w or w/o central nervous system adverse events (CNS AEs). 2023 ESMO. 1360P.

PP-LOR-CHN-1053
到期日 2025-11-3

责任编辑：肿瘤资讯-Nydia
排版编辑：肿瘤资讯-HH

2023年11月05日

陈明亮

保定市徐水区中医医院 | 普通外科

更好应用于临床

2023年11月05日

于永江

荣成市人民医院 | 放射治疗科

谢谢分享为患者益

2023年11月04日

欧阳波

酒钢医院 | 呼吸内科

内容很精彩，值得学习！