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【2023 CTONG】杨帆教授:MRD能否应用于临床实践,取决于能否为患者带来生存获益

2023年11月04日
来源:肿瘤资讯

08dbff5137be76e7a5702c05d9fcb47.jpg2023年10月27-28日,第13届中国肿瘤学临床试验发展论坛暨GACT/CTONG 2023年度会议盛大召开。会中,北京大学人民医院副院长杨帆教授以《MRD距离临床实践还远么?》为题进行了主题演讲,分享了MRD的临床进展并展望了未来的临床应用。会后,【肿瘤资讯】特邀杨帆教授接受采访,介绍MRD的研究现状,并展望未来的发展前景及探索方向。

杨帆 教授
胸外科主任医师、教授、博士生导师

北京大学人民医院副院长
美国胸心血管外科学会AATS 会员
中国临床肿瘤学会CSCO非小细胞专业委员会常委
中国临床肿瘤学会CSCO老年肿瘤委员会常委
中国临床肿瘤学会CSCO青年委员会常委
中国抗癌协会CACA 肺癌专业委员会常委
中国研究型医院学会胸外科分会青委主委
中国研究型医院学会肿瘤MDT专委会青委副主委
中国医学教育协会肺部肿瘤专委会委员
北京市医学奖励基金会肺癌青委会副主委
北京肿瘤学会肺癌专业委员会常委
北京市抗癌协会肺癌专业委员会委员
Lung Cancer副主编
PlosONE编委

ctDNA检测相关研究回顾,检测技术已达瓶颈需要新技术引入

杨帆教授:MRD是近些年来在肿瘤领域获得关注的新概念。简单来说,即通过ctDNA的存在与否,进行疗效追踪、复发检测、预后预测等。MRD从早期、局晚期到晚期都有所应用。

对于早期,最初的研究着眼于小样本、观察性研究,观察到了一定比例肺癌患者血液中可以检测到循环肿瘤DNA,为了区别于其他游离的DNA片段,这一部分被称为ctDNA。ctDNA片段的识别和认定,需要通过检测,因此ctDNA能否被检测到,除了其本身是否存在之外,还受到检测技术的限制。目前,单纯从技术角度进行突变检测已经达到技术瓶颈,未来需要新算法、新检测手段的引入。

早期关于MRD的研究如CAPP-seq、TRACERx、DYNAMIC及MRDetect研究,这四项大规模国际研究使用了不同的技术平台与技术路线,但都证实了一定比例的肺癌患者血液中存在可检测出的ctDNA,且这些ctDNA在治疗前与不良预后相关,可能导致根治性治疗后的更早复发。近些年来,跟随此前研究的脚步,MRD的应用有了更多的应用。例如在Checkmate-816研究中,利用ctDNA是否清零与pCR进行关联,并确切找到了相关性,但研究中最后一个血液样本采集点是第三个周期免疫联合化疗的第一天,而非术前,因此该分析应该说是前两个周期疗效评价和三个周期后的手术病理样本的相关性分析。2022年,NADIM研究报告的结果又显示了ctDNA在接受新辅助治疗后清零与否和患者最终生存获益的关联。

此后就开展了更多设计严格、样本量更大的研究。例如2022年报告的IMpower010研究中辅助免疫治疗前ctDNA的阳性/阴性患者能否从免疫治疗中获益的分析。此外,国内也有一些样本量较大的ctDNA在早期肺癌围术期应用的研究报告,吴一龙教授也报告了ctDNA在术后检测阴性的重要性。此前的研究中我们更多关注ctDNA阳性或清零,而吴一龙教授的研究则通过持续的血样采取,提示了持续阴性对于患者生存结局的预测,探索患者能否达到接近治愈的状态。该研究成功发表于Cancer discovery,引发了国际广泛重视。

今年国际上两项研究同期发表于Cancer Cell,同样对ctDNA对于早期非小细胞肺癌和不可手术的局部进展期非小细胞肺癌接受同步放化疗的应用进行了探索和比较。一项是我们发表的MEDAL研究,比较了肿瘤未知(tumor-agnostic,不依赖肿瘤组织检测信息)的固定化panel、肿瘤先验(tumor-informed,基于肿瘤组织检测)的固定化panel及个性化定制 Panel不同策略的优劣及在术后不同检测间隔对检测阳性预测值、阴性预测值的影响。

第二项研究是吴一龙教授团队在不可切除局部进展期非小细胞肺癌同步放化疗和巩固免疫治疗即PACIFIC模式中,进行多点取血采样分析的结果。研究显示在放疗中40 Gy/20 F时的采血点,观察到在该点如ctDNA不可检测或早清零,则患者具有更好的预后,该点对预后的预测甚至强于同步放化疗前、后的时间点。此外,该研究也对比了不同检测策略,显示对于不可切除局部进展期非小细胞肺癌取血样检测的策略,可以发现更多的肿瘤特异突变。

这两篇文章都针对多点或序贯取血策略的应用进行了探索,也看到了tumor-informed策略较tumor-agnostic策略更好的灵敏度,可以发现更多肿瘤相关突变。同时,这两项研究也将ctDNA在临床实践中的应用又向前推进了一步。

MRD检测指导临床治疗能否带来生存获益,是其应用于临床的关键

杨帆教授:如今,MRD技术离应用于临床已经越来越近,实际上我们只差最后一步。美国FDA、欧洲ESMO、学术期刊Nature已经发布了ctDNA应用的建议与指南,而真正将ctDNA检测或MRD应用于临床治疗的指导,则仍要关注它是否能给患者带来生存获益。

通过ctDNA的检测,我们可以更早地预知复发,但更早地预知复发是否可以带来临床获益,我们却不得而知。非小细胞肺癌中有一项很有名的随机对照研究,对比了根治性切除术后使用CT进行随访和使用普通胸片进行随访的效果,结果发现CT随访虽然可以更早、更多地发现复发,但是并不能改善患者的总生存。因此要将MRD应用于临床,重点也在于是否能转化成给患者带来的获益,这是所谓的加法治疗,未来需要我们去证实。

而在减法治疗方面,结直肠癌领域则作出了很好的示范。一项发表于NEJM的DYNAMIC研究通过ctDNA检测,对于本来需要按指南接受辅助化疗的患者,如果ctDNA阴性,则豁免化疗。通过MRD指导治疗策略与传统治疗策略的对比,结果显示减法治疗组约50%的患者豁免了化疗,但两组总生存却无显著差异。这使得我们看到了MRD未来应用的另一个重要领域,即给予高危患者更好的监测和更强的治疗的同时,也要给一部分患者做减法,减去的不仅仅是治疗药物,还有经济负担和药物毒性。

最后则要提到吴一龙教授于Cancer Cell发表的研究,其中有一项有意思的数据,单纯对比患者的PFS可能差别不大,但如果分析患者死因,会发现一部分患者在未获益的前提下死于治疗相关的不良反应,特别是免疫相关不良反应及治疗相关的其他毒性。这就体现了,给予患者最合适的标准治疗才可以带来更好的获益,MRD和ctDNA检测技术的临床应用,将为肿瘤领域开启新的篇章。


责任编辑:肿瘤资讯-TY
排版编辑:肿瘤资讯-HYC

评论
2023年11月04日
刘桂林
长海县獐子中心卫生院 | 普通内科
生存一方面,生活质量也起到决定性作用
2023年11月04日
崔艳东
叶县人民医院 | 肿瘤科
临床可用指标越来越多
2023年11月04日
贾锋
金乡县人民医院 | 血液肿瘤科
MRD和ctDNA检测技术的临床应用,将为肿瘤领域开启新的篇章。