一例BRCA2突变卵巢癌IV期患者行新辅助化疗4程+全子宫双附件切除+大网膜+阑尾切除+腹主动脉旁淋巴结清扫，术后继续紫杉醇+卡铂方案化疗4程达CR，随后服用奥拉帕利进行维持治疗2年。维持治疗后肿瘤标志物CA125正常，无复发迹象, 至今已达57个月。奥拉帕利用于BRCA阳性新诊断卵巢癌患者一线维持治疗有显著疗效，2年维持治疗的获益在用药5年后依然持续，为患者带来治愈希望。
叶双 副主任医师
复旦大学附属肿瘤医院
病例情况介绍
病例介绍
性别：女
年龄：60岁
入院时间：2018.02
主诉：下腹胀痛4月
既往史：无特殊
家族史：否认家族肿瘤病史
妇科检查
右侧附件区扪及肿块15cm，活动可，子宫直肠陷凹可及结节。
体格检查
一般情况好，腹水征(－)，左锁骨上可及肿大淋巴结2cm。
辅助检查
1）外院血肿瘤标志物：CA125 816.20U/ml；
2）外院B超：左肾积水；
3）外院盆腔MRI：考虑右侧来源恶性肿瘤伴淋巴结转移可能大；
4）外院行B超引导下盆腔穿刺，病理：盆腔送检为组织大部分坏死，局部纤维组织见少许异型细胞巢，考虑为恶性肿瘤。
入院后评估
1.血肿瘤标志物：CA125 755.80U/ml。
2.左锁骨上淋巴结穿刺：见恶性肿瘤细胞，倾向癌。
3.全身PET-CT：1.右下腹、盆腔巨大囊实性肿块FDG代谢异常增高，考虑为MT（附件来源？）；腹膜广泛转移，左髂血管旁、腹膜后、两侧膈脚后、左锁骨上多发淋巴结转移；两颈部、左颌下淋巴结转移不除外。左肾肾后性不全梗阻。 2.甲状腺左叶低密度灶，请结合B超检查；两肺慢性炎症；肝周少量积液；胆囊多发结石。
术前诊断
盆腔肿块、性质待查，考虑卵巢癌可能大，分期FIGO IV期（左锁骨上淋巴结转移）。
治疗方案
1）肿瘤细胞减灭术：手术风险大、范围广，且无法完全切除（淋巴结转移范围广，且有左锁骨上淋巴结转移），术后辅助化疗；
2）先行新辅助化疗，再行肿瘤细胞减灭术。患者及家属强烈要求先行新辅助化疗。
诊疗经过
2018.02.07，2018.02.28予紫杉醇270mg d1+卡铂 600mgd1。
化疗2程后，CA125已降至正常(23.87U/ml)。
化疗3程后，复查影像学，建议手术。
患者家属再三考虑表示对手术顾虑大，拒绝手术，要求继续化疗。
新辅助化疗4程，末次：2018.04.19。
手术治疗
2018.05.14手术（全子宫双附件切除+大网膜+阑尾切除+腹主动脉旁淋巴结清扫）。
术中所见
腹腔少量淡黄色腹水200ml，上腹部肝、胆、膈、胃、脾、肾、大网膜、肠曲未见明显异常，盆腹膜粗糙。子宫萎缩、左侧附件见一直径7cm质硬肿瘤，右侧附件正常。腹主动脉旁触及明显肿大淋巴结，直径2-5cm不等，双侧盆腔淋巴结未及明显肿大淋巴结。术后腹盆腔无肉眼残瘤。
术后病理
（右附件）卵巢坏死伴胶原化，多灶钙化，含铁血黄素沉积及泡沫细胞反应，局部极少量癌细胞残留伴退变，最大灶最大径约1.5mm，结合病史符合治疗后改变；
（直肠前壁肿瘤）见少量褪变的腺癌，最大径约0.8CM, 结合形态和免疫组化，符合高级别浆液性癌累及；
(子宫)子宫内膜萎缩形态，肌层无特殊，宫颈慢性炎，阴道壁切缘未见癌累及；
（左附件）卵巢实质坏死伴胶原化，局灶钙化，含铁血黄素沉积及泡沫细胞反应，结合病史符合治疗后改变，未见明确癌残留，输卵管未见癌累及；
（阑尾）慢性炎；
（大网膜）未见癌累及； 淋巴结(0/40)未见明确癌转移，其中1枚伴化疗后反应改变。（左髂总）淋巴结(0/7)；（右髂总）淋巴结(0/12)；
（腹主动脉旁）淋巴结(0/13)；
（左肾静脉下）淋巴结(0/9)。
基因检测
外周血，BRCA2基因(NM_000059.3)第20号外显子剪切位点突变c.8632+1_8632+3delinsTT(p.?)，可能致病性突变(Class 4)。
术后治疗
术后继续紫杉醇+卡铂方案化疗4程达CR，末次： 2018.08.01。
2018.08.01 血CA125 10.4 U/ml
2018.08.24 腹部CT：腹膜后新见低密度结节影，M可能，请结合临床随访。
2018.08.25 盆腔MRI: 卵巢癌术后改变，盆腔内目前未见明显复发征象。
仔细阅片，结合病史，考虑腹主动脉旁淋巴结清扫后淋巴囊肿，建议随访。
图1：患者术后影像学
复查影像学，向患者解释：腹膜后病灶仍考虑淋巴囊肿不除外，如经济许可，可采用奥拉帕利进行维持治疗。患者和家属充分沟通后开始服用。
图2：2018.08影像学
图3：2019.01影像学
图4：CA125动态变化
该患者以奥拉帕利维持治疗用药共两年，至今未复发，无进展生存期(PFS)57个月。
治疗过程副反应及处理
化疗：
紫杉醇＋卡铂：IV骨髓抑制（升白，观察），手麻脚麻（患者教育，甲钴胺营养神经）
奥拉帕利：
1）血液学毒性：见下表
2）一般情况：反复询问，无明显不适。
案例后续
患者小女儿，35岁
2018.12初查体发现乳腺肿物，我院超声4B，钼靶4B。
2018.12.14我院左乳癌保乳术+左腋下前哨淋巴结活检术。
术后病理：浸润性导管癌，III级，ER+，PR+，HER2(-)。
基因检测：根据受检者母亲BRCA1/2检测结果，对其外周血有核细胞DNA中进行BRCA2基因第20外显子区段Sanger测序，结果检测到与其母亲相同的突变：BRCA2(NM_000059.3)剪切位点突变c.8632+1_8632+3delinsTT(p.?), 杂合型，为可能致病性突变(class 4)。
目前乳腺癌治疗中。就诊我科门诊，要求预防性双侧输卵管卵巢切除术。向其告知：目前年龄较轻，可密切随访超声+肿瘤指标。本人强烈要求待乳腺癌治疗结束后，行预防性手术。
患者大女儿及儿子，BRCA基因检测为野生型。
点评内容
该病例为BRCA2基因突变的卵巢癌IV期患者。先行新辅助化疗，再行肿瘤细胞减灭术，术后继续紫杉醇+卡铂方案化疗4程达完全缓解(CR)，随后使用奥拉帕利进行维持治疗。维持治疗期间患者肿瘤标志物CA125正常，奥拉帕利在BRCAm一线晚期卵巢癌患者中疗效显著。
国内外多个权威指南一致推荐PARP抑制剂单药用于BRCAm突变的卵巢癌患者的一线维持治疗，奥拉帕利维持治疗方案是国内外权威指南一致推荐的标准方案[1-4]。
图5 国内外多个指南的推荐[1-4]
2018年12月，FDA批准奥拉帕利用于新诊断BRCAm上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在一线含铂化疗方案达到完全缓解或部分缓解(PR)后的维持治疗。
2019年11月，奥拉帕利在中国获批用于携带胚系或体细胞BRCA突变的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌初治成人患者在一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。
在奥拉帕利SOLO1研究中，携带胚系或体细胞BRCA1/2晚期卵巢上皮性癌患者在一线含铂化疗缓解(CR/PR)后接受奥拉帕利或安慰剂维持治疗 2 年，中位随访时间为5年，奥拉帕利组患者复发或死亡风险下降 67%(HR 0.33，95%CI 0.25–0.43)，其长期随访数据，随访至最后 1例患者随机后 5年，奥拉帕利组中位PFS 达到 56.0 个月，而中位治疗时间仅 24.6 个月。且奥拉帕利24个月PFS率高达74%，3年不复发率高达60%[5]。
经过88个月的随访之后，使用奥拉帕利维持治疗2年这一组中，有67.0%患者仍然生存。而在安慰剂组，只有46.5%的患者仍然生存。显示出使用奥拉帕利这一组的患者中，有更多的患者生存期超过7年。截止到2022年3月7日，总生存期(OS)数据仍未成熟（成熟度为38.1%），奥拉帕利组中位OS未达到，安慰剂组中位OS为75.2个月[6]。
图6 SOLO1的5年随访结果的PFS数据
图7 SOLO1研究7年随访的OS数据
SOLO1研究的超长获益证实了奥拉帕利在BRCAm突变卵巢癌患者一线维持治疗的显著疗效，基于SOLO1研究，奥拉帕利获批了BRCAm卵巢癌一线维持治疗的适应症。为卵巢癌的全程管理和精准治疗带来强大助力，为患者带来了治愈希望。本病例一线维持治疗的结果，也进一步证实了奥拉帕利在BRCAm卵巢癌一线维持治疗的疗效以及良好的安全性。
排版编辑：肿瘤资讯-olivia
[1] NCCN Guidelines. Ovarian Cancer. 2022 Version 1.
[2] 鹿欣,等.中国医学前沿杂志(电子版),2020,12(05)29-37.
[3] Tew WP, et al. J Clin Oncol. 2020 Oct 20;38(30):3468-3493.
[4] 中国卵巢上皮性癌维持治疗指南(2022年版)[J].中国实用妇科与产科杂志,2022,38(01):56-65.
[5] Banerjee S, et al. Lancet Oncol. 2021;22(12):1721-1731.
[6] DiSilvestro P, et al. J Clin Oncol. 2022 Sep 9:JCO2201549.
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