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李敏教授：双管齐下，拓首可及——聚焦EXTENTORCH研究对中国ES-SCLC治疗格局的影响

2023年11月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

小细胞肺癌(SCLC)约占原发性支气管肺癌的15%，近70% 患者初诊时已至广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)，其具有生长速度快、恶性程度高、转移早以及预后差的特点^[1]。免疫联合治疗为ES-SCLC患者提供了新的临床治疗方案，延长了患者的生存期，改善了患者的预后及生活质量，展现出良好的前景。在刚刚落幕的2023年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上，中国原创研究EXTENTORCH成功入选LBA口头报告，助力特瑞普利单抗（拓益^®）成为全球首个在广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)一线治疗Ⅲ期临床试验中取得总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)双预设主要终点双阳性结果的PD-1单抗，带来里程碑式的重大突破^[2]。

对此，【肿瘤资讯】特邀EXTENTORCH研究分中心PI中南大学湘雅医院李敏教授深剖ES-SCLC治疗现状、解读EXTENTORCH研究主要数据并展望ES-SCLC治疗的未来发展方向。

李敏

主任医师、博士/博士后导师

中南大学湘雅医院呼吸与危重症医学科副主任
湖南省呼吸疾病临床医学研究中心常务副主任
中国呼吸肿瘤协作组青委会副主委
中华医学会呼吸分会肺癌学组委员
中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会青年委员
中国抗癌协会肿瘤呼吸病学专委会委员
中国抗癌协会肿瘤整体评估专委会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员
中国临床肿瘤学会肿瘤标志物专委会委员

ES-SCLC由于进展快、易转移、预后差，一直是肺癌治疗领域的难题。请您结合临床经验谈谈，目前我国ES-SCLC的治疗现状如何？

李敏教授：肺癌是我国发病率、死亡率最高的恶性肿瘤，SCLC是其中常见亚型之一，约占所有肺癌的15%。相较于非小细胞肺癌(NSCLC)，SCLC有以下几个特征：①与吸烟有关，部分患者为低龄患者，恶性程度更高；②早期难以发现，容易漏诊；③疾病进展较快，容易发生转移，大部分患者在初诊时已经处于广泛期，失去手术机会。

ES-SCLC如不加以干预，患者5年OS率不到2%。在过去近三十年时间里，ES-SCLC的治疗主要依靠EC/EP化疗方案，患者PFS获益有限，难以突破10个月。除了系统治疗外，局部治疗（如放疗）也是ES-SCLC的常用治疗手段，如采用姑息放疗或预防性脑照射以提升患者生存。但即便在系统治疗与局部治疗的联合之下，患者也难以获得长生存获益。

免疫检查点抑制剂的问世敲开了ES-SCLC的OS尘封近30年的大门。以IMpower133、CASPIAN、ASTRUM-005、CAPSTONE-1等研究为代表的免疫联合化疗模式实现了历史性突破，使ES-SCLC的中位OS突破1年以上，并初显长拖尾效应，有望助力ES-SCLC患者实现长生存。

更加令人欣喜的是，在刚刚结束的ESMO大会上，国产原研PD-1抑制剂特瑞普利单抗的III期研究EXTENTORCH研究取得了PFS和OS双阳性结果^[2]。随着EXTENTORCH研究重磅公布结果，国内自主研发的PD-1抑制剂特瑞普利单抗联合化疗将成为ES-SCLC免疫治疗的又一突破和全新选择。

EXTENTORCH研究在ESMO大会上重磅公布，并入选LBA，备受国内外专家的关注。请您简要介绍该研究的设计和结果？您认为，该研究结果的公布将为我国ES-SCLC临床实践带来哪些影响？

李敏教授：EXTENTORCH研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床研究，旨在探索特瑞普利单抗联合依托泊苷及铂类对比安慰剂联合依托泊苷及铂类一线治疗ES-SCLC的有效性和安全性。这项研究由吉林省肿瘤医院程颖教授牵头，在全国51家临床中心开展，中南大学湘雅医院是其中一家分中心^[2]。该研究的主要研究终点为PFS和OS，次要研究终点为盲态独立中心病理(BIPR)评估的PFS、客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DOR)、疾病控制率(DCR)、反应时间(TTR)、OS率、不良事件(AE)/严重不良事件(SAE)发生率、6个月和1年PFS率等^[2]。

从2023 ESMO大会上公布的最新随访结果可以看到，2019年9月至2021年5月期间，EXTENTORCH研究共纳入442例患者，并按1：1随机分至特瑞普利单抗组(n=223例)和安慰剂组(n=219例)。数据截至2022年2月28日，中位随访时间为11.8个月，与安慰剂组相比，特瑞普利单抗组显著改善了PFS(5.8个月vs 5.6个月，HR=0.667，95%CI：0.539-0.824，P=0.0002)与OS(14.6个月vs 13.3个月，HR=0.798，95%CI：0.648-0.982，P=0.0327)。值得注意的是，特瑞普利单抗组的OS获益是基于安慰剂组中59.4%患者在疾病进展后接受≥3线治疗（其中25.6%患者接受了PD-L1/PD-1抑制剂治疗）的前提下取得^[2]。

针对300例患者的全外显子组测序(WES)结果显示，无论患者TMB状态如何，在PFS和OS中都观察到一致的改善，该结果与既往研究相一致^[2]。另外整合素介导的局灶黏附复合物的基因组改变与特瑞普利单抗组PFS和OS的不良预后相关。安全性方面，特瑞普利单抗联合化疗具有可控的安全性，未观察到新的安全性信号^[2]。

本次EXTENTORCH研究的重磅公布证实了特瑞普利单抗联合化疗可显著改善ES-SCLC患者的PFS和OS，并且安全性良好。对比此前取得阳性结果的ES-SCLC免疫治疗临床研究，EXTENTORCH研究是PD-1抑制剂首次取得预设PFS/OS双终点双阳性结果的III期研究。EXTENTORCH研究设置了OS和PFS双终点，其中OS是临床研究的“金标准”，若能够带来OS获益则直接反映出治疗方案的优效性，我们非常期待后续的2年、甚至5年OS率的公布。而PFS同样不可忽视，其体现了治疗方案对于患者疾病进展的抑制作用，代表了治疗方案为患者带来的高质量生存时间。

基于EXTENTORCH研究的阳性结果，国家药品监督管理局(NMPA)已受理特瑞普利单抗联合依托泊苷和铂类用于ES-SCLC一线治疗的新适应证上市申请，期待其早日获批上市，为国内ES-SCLC患者带来新的治疗选择。同时，特瑞普利单抗具有较低的价格，将是ES-SCLC领域已获批上市免疫治疗药物里性价比较高的国产药物，期待这样高性价比的产品能够尽快的上市，进而惠及广大患者。

在您看来，目前我国ES-SCLC的治疗，还存在着哪些未被满足的治疗需求？

李敏教授：对于ES-SCLC，尽管免疫联合化疗方案是近30年来的最大突破，但免疫联合方案耐药后的后线治疗选择仍然较为有限。国内部分SCLC患者首次接受免疫治疗可能源于慈善赠药。因此，当此类患者出现疾病非快速进展时，主治医生会选择继续免疫药物跨线治疗以期获得更好的生存获益。当前国内开展的免疫治疗SCLC的临床研究中，已经显示出免疫跨线治疗带来OS获益的潜能。未来仍需要进一步收集更多免疫药物跨线治疗的数据，进而充分验证免疫跨线治疗是否真的能够为ES-SCLC患者带来更优生存。

其次，当前ES-SCLC患者从免疫治疗中获益后能够实现长生存的比例偏低，未来期待能够通过一系列探索性研究去预测免疫治疗的疗效，同时筛选出免疫治疗获益的优势人群。目前临床上已经开展了诸多生物标志物相关的研究，但都以失败告终。ES-SCLC免疫分型与疗效获益的相关性是另一探索方向，但受限于活检标本较小，不能代表肿瘤整体的免疫微环境情况，因此该探索存在一定的难度。

未来，临床上应该持续探索更多生物标志物，以及从影像组学及患者代谢状态改变上进行探索。当前，从IMpower133研究和CASPIAN研究的回顾性分析里可以发现，诱导期治疗时达到部分缓解(PR)甚至完全缓解(CR)的患者往往获益最多，甚至可能实现长生存。这为临床带来一定的启示：对于达到PR或者CR的患者，应该继续坚持免疫治疗，甚至免疫跨线治疗，进而助力此类患者实现更长生存获益。

此外，从经济学角度来讲，SCLC的治疗负担依然很重，诸多免疫药物（如度伐利尤单抗、阿替利珠单抗、斯鲁利单抗和阿德贝利单抗）尚未进入国家医保。基于特瑞普利单抗的低价和高可及性，其有可能是诸多免疫药物国谈进入医保政策之前非常好的高性价比免疫治疗选择，同时也期待特瑞普利单抗治疗ES-SCLC的适应症能够早日进入医保，惠及更多患者。

责任编辑：肿瘤资讯- Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-olivia

参考文献

1. Saira Farid,et al. Ther Adv Med Oncol. 2020 Dec 18:12:1758835920980365.
2. Y. Cheng, et al. 2023 ESMO，LBA93.