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李满祥教授：国创四药方案，引领ES-SCLC一线治疗生存新高度

2023年11月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）恶性程度高，进展快，预后差，如何通过新的药物和治疗模式延长该类患者的生存一直是临床医生的关注热点。在不久前的WCLC大会上，ETER701 III期研究首次公布结果，国创贝莫苏拜单抗（Benmelstobar）+安罗替尼+依托泊苷/卡铂（EC）四药方案刷新了ES-SCLC一线治疗史上最长的PFS和OS记录，为ES-SCLC带来生机。【肿瘤资讯】特邀西安交通大学第一附属医院李满祥教授分享ES-SCLC的诊疗难点与突破及ETER701研究取得成功的关键因素。

专家介绍

李满祥

呼吸与危重症医学科主任
西安交通大学第一附属医院

医学博士、博士生导师、一级主任医师、西安交通大学名医
西安交通大学“腾飞人才特聘教授”
2018年中国优秀呼吸医师奖
国家自然学基金委员会评审专家
国家留学基金委评审专家
中华医学会呼吸分会肺血管病学组委员
中国医师协会呼吸医师分会委员
中国抗癌协会肿瘤呼吸病学专业委员会常委
中国老年医学会医院感染控制分会委员
中国中西医结合学会呼吸分会委员
中国人体健康促进会呼吸介入分会副主任委员
陕西省保健学会呼吸病专业委员会主委
陕西省医师协会呼吸医师分会副主任委员

Q1. 首先请您介绍一下，目前ES-SCLC的诊疗现状。

李满祥教授：小细胞肺癌（SCLC）约占肺癌总数的15％，是肺癌中侵袭性最强的亚型，其恶性程度高、转移早、进展迅速，总体预后不良。SCLC一般分为局限期（LS）和广泛期（ES），约60%-70%的SCLC患者在确诊时已处于广泛期1。几十年来，依托泊苷联合铂类化疗一直是ES-SCLC的标准一线治疗方案。ES-SCLC在治疗初期对化疗敏感，但有效时间持续短，很快会不可避免地发生局部复发或远处转移，5年生存率极低。

直到以靶向PD-1或PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂(ICI)出现，为ES-SCLC患者带来新希望，抗PD-L1单抗联合化疗已被国内外权威指南推荐为ES-SCLC一线治疗方案，在一定程度上改善了患者总生存期（OS）。

然而，即使是PD-L1抑制剂联合化疗这一最有希望的联合策略，对于ES-SCLC也只能取得有限的疗效，总体生存提高了约2~4个月。因此，目前的免疫治疗方案并没有从根本上打破ES-SCLC的治疗困境，临床亟需更有效的治疗方案。

Q2. 在今年的WCLC大会上，ETER701 III期研究结果得以首次公布，生存数据备受关注。您如何看待该方案对ES-SCLC治疗格局的影响？

李满祥教授：ETER701研究2是一项随机、双盲、III期临床研究。旨在探索贝莫苏拜单抗（Benmelstobar）联合安罗替尼及化疗一线治疗ES-SCLC的疗效及安全性。主要研究终点为独立评审委员会（IRC）根据RECIST1.1评估的OS和无进展生存期（PFS），次要终点为研究者根据RECIST1.1和 iRECIST评估的PFS，客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、6~12月PFS率，12～18个月OS率、生活质量、安全性和耐受性。

本次WCLC大会公布了ETER701研究四药联合组及安慰剂联合化疗组中位随访14.0个月的研究结果。
生存突破：四药联合组及安慰剂联合化疗组的mOS分别为19.3个月 vs. 11.9个月（HR=0.61；95%Cl：0.46-0.79；p=0.0002），12个月的OS率分别为64.1% vs. 49.0%，24个月的OS率分别为41.8% vs. 24.2%。两组mPFS分别为6.9个月 vs. 4.2个月（HR=0.32；95%Cl：0.26-0.41；p<0.0001），6个月的PFS率分别为59.1% vs. 16.6%，12个月的PFS率则为27.9% vs. 2.3%。研究结果提示，四药联合组与安慰剂联合化疗组的mOS及mPFS具有显著差异，四药联合方案刷新了史上最长OS和PFS记录，41.8%的患者实现了生存期超2年。
深度缓解：两组ORR分别为81.3% vs. 66.8%，DCR分别为90.7% vs. 87.0%，mDoR分别为5.8个月 vs. 3.1个月（HR=0.31；95%Cl：0.24-0.41；p<0.0001），这意味着更多患者可以从四药联合方案中获得更深度、持久的缓解。
安全可控：四药联合组整体安全性可控可管理，三级及以上治疗相关不良反应（TRAEs）发生率为93.1%，与对照组相似（87.0%）。

安罗替尼联合免疫及化疗方案mOS达19.3个月，mPFS达6.9个月，实现了抗血管生成治疗领域具有里程碑意义的重大突破。这项研究的成功，打开了ES-SCLC的治疗格局，为该患者群的研究探索提供了新的思路和方向，也为将来抗血管生成药物进入SCLC一线标准治疗方案提供有力证据。

Q3.长久以来，SCLC是肺癌治疗中难以攻克的难关，您认为ETER701研究取得成功的关键因素是什么？

李满祥教授：ETER701研究的成功并非偶然，是多方优势共同聚力的成果。

1. 国创药物的独特作用机制。
安罗替尼作为我国自主研发的口服、多靶点、小分子抗血管生成药物，不仅可以强效抑制肿瘤血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR），从而抑制肿瘤血管生成，还可作用于c-Kit靶点抑制肿瘤细胞增殖及迁移，是抗血管生成治疗中强效、单药有效且副作用低的药物。此外，安罗替尼通过改善肿瘤血管形态和血液灌注，增加药物在肿瘤组织分布，实现联合化疗、免疫治疗的协同增效作用；还通过增加免疫细胞浸润、调节免疫抑制性细胞的数量/比例、释放抗肿瘤细胞因子，调控肿瘤免疫微环境，进一步实现安罗替尼联合免疫治疗协同增效。
贝莫苏拜单抗为我国自主研发的一款全新序列的创新抗PD-L1人源化单克隆抗体，可阻止PD-L1与T细胞表面的PD-1和B7.1受体结合，使T细胞恢复活性，从而增强免疫应答。

2. 既往研究奠定了联合用药的良好基础。
安罗替尼联合治疗的基础研究和临床研究较多，均可证实其安全可靠。
安罗替尼联合化疗。一项多中心、单臂、前瞻性研究（ACTION-2）3探索安罗替尼+依托泊苷+卡铂一线治疗ES-SCLC的安全性和有效性。结果显示安罗替尼组ORR为87.2 %，疾病控制率（DCR）为97.7 %。中位PFS为9.0（95 % CI: 7.5-10.5）个月，中位OS为19（95 % CI: 16.7-21.3）个月。脑转移患者亦可从中获益，中位PFS为6.0（95 % CI: 5.0-7.0）个月，中位OS为10.5（95 % CI:0.0-24.3）个月。此外，安全性良好且没有发生因AEs导致的死亡事件。这项研究表明，安罗替尼联合标准化疗作为ES-SCLC的一线治疗具有良好的安全性和较好的临床疗效。为进一步探索ES-SCLC的治疗模式奠定了基础。
安罗替尼联合PD-1抑制剂。安罗替尼联合信迪利单抗及化疗二线及以上治疗广泛期小细胞肺癌研究4，纳入既往一种或多种治疗失败的广泛期SCLC患者，接受信迪利单抗联合安罗替尼和白蛋白紫杉醇治疗4～6个周期后，未出现疾病进展的患者继续接受信迪利单抗单药治疗。2021年7月至2023年2月，共入组30例受试者，其中23例疗效可评估。截至2023年2月20日，中位随访时间为11.6个月。ORR为60.9%，DCR为73.9%。中位DoR为6.8个月，中位TTR为1.5个月。中位PFS为5.9个月，6个月PFS率为48.6%。中位OS为13.2个月，12个月和18个月PFS率分别为58.8%和46.3%。总体安全性可控，未发生非预期不良事件。
一项安罗替尼联合替雷利珠单抗维持治疗广泛期小细胞肺癌的单臂、II期研究5，纳入一线化疗后达CR、PR、SD的ES-SCLC患者。截至2023年3月31日，入组8例接受一线铂类药物化疗的患者（一线治疗期间均达到PR）。1例患者达到PR，DCR为62.5%。6个月PFS率为25%，中位PFS为2.8个月。中位OS为16.9个月。所有患者均报告了TRAE，其中大多数为1/2级（包括咳嗽、肌肉骨骼疼痛、高血糖、高血压等）。仅报告了1例≥3级低钠血症。

3. 强强联手，创新开辟四药联合方案。
四药联合方案可充分发挥协同抗肿瘤作用，在ES-SCLC中展现出显著的疗效优势，所获得的mPFS及mOS均为历史最高值。值得一提的是，该联合方案一线治疗ES-SCLC的适应症已向NMPA递交了上市申请，有望成为SCLC一线最长生存获益的治疗方案。ETER701研究的成功进一步提升了肿瘤领域医学工作者们对SCLC治疗的信心，为后续联合治疗方案的探索指明了方向。也期待安罗替尼未来的更多突破，为SCLC患者带来更全面的临床获益。

参考文献

1. Yu Y, Chen K, Fan Y. Extensive-stage small-cell lung cancer: Current management and future directions [published online ahead of print, 2022 Nov 8]. Int J Cancer. 2022;10.1002/ijc.34346. doi:10.1002/ijc.34346.
2. Y Cheng, et al. 2023 WCLC: OA01.03.
3. Zhang W, et al[J]. Lung Cancer, 2022, 173: 43-48.
4. Z. Wang, et al.A Study of Sintilimab Combined with Anlotinib and chemotherapy as Second-Line or Later Therapy in Extensive-Disease Small Cell Lung Cancer. 2023 WCLC, EP13.07-10
5. P. Xing, et al. A Single Arm Phase II Study of Tislelizumab Plus Anlotinib as Maintenance Therapy in Patients with Extensive-stage Small Cell Lung Cancer.2023 WCLC , EP13.03-04

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