不可切除的局部进展期及转移性胆道癌，目前标准一线化疗的中位OS仅11.7个月，二线治疗中位OS为7.2个月。据报道，中国MSI-H/dMMR晚期肿瘤患者的发病率与西方人群相似。其中，西方胆管癌患者的MSI发病率达1.35%，中国胆道恶性肿瘤人群研究报道MSI-H占1.2%[1-2]。帕博利珠单抗在胆道肿瘤的显著疗效，为这部分患者带来了新的生存希望。
DNA错配修复缺陷（dMMR）的肿瘤具有微卫星高度不稳定性（MSI-H）和高频的体细胞突变，使肿瘤具有高度免疫原性，对传统化疗治疗虽不敏感但免疫治疗肿瘤反应佳[3-4]。2017年5月，帕博利珠单抗被美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准用于治疗晚期经治MSI-H/dMMR实体瘤，成为了精准医学“异病同治”的分水岭[5]。而今年9月8日，这一开创性的适应证又获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准。
目前MSI-H/dMMR实体瘤免疫治疗已进入新时代，但如何优化免疫治疗临床实践，提高临床治疗疗效仍值得探索。本届欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会迎来了KEYNOTE-158研究（NCT02628067 ）中MSI-H/dMMR实体瘤中国患者数据的重磅更新。【肿瘤资讯】特别邀请到辽宁省肿瘤医院王远鹤教授解读研究更新并对该领域的临床实践和发展方向带来启思。
专家简历
辽宁省肿瘤医院消化内科二病区
辽宁省细胞生物学学会肿瘤MDT专委会常委
辽宁省生命关怀协会营养支持与治疗专业委员会常委
中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专委会委员
辽宁省预防医学会肿瘤防治专委会委员
北京肿瘤防治研究会癌症早筛早诊早治分委会委员
辽宁省细胞生物学学会肿瘤精准医疗与大数据管理专委会委员
辽宁省抗癌协会肝癌委员会青年委员
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Q1. MSI-H/dMMR这一生物标志物的发现与探索过程是怎么样的？
王教授：MSI-H最初是在1993年被发现，这种微卫星位点的大小的改变后续被证实是由DNA错配修复缺陷所导致的，MSI-H的临床意义目前主要有三个：其一是作为Lynch综合征的初筛手段，第二是作为二期结直肠癌的预后因子，第三是晚期实体肿瘤免疫疗效的预测因子。本次ESMO会议上报道了KEYNOTE-158中国人群的研究数据，体现了MSI（微卫星不稳定性）的第三个临床意义。MSI在2012年被发现与免疫治疗相关，得益于约翰·霍普金斯医学院的专家们对于33例接受纳武利尤单抗治疗的结直肠癌患者疗效数据的深度挖掘，当时仅有一例患者达到了完全缓解，后续被证实其疗效与存在错配修复缺陷相关，并引出了dMMR肿瘤比pMMR肿瘤对PD-1阻断的应答更强的研究假设，最终有了后续的KEYNOTE-016、KEYNOTE-164和KEYNOTE-158等一系列临床研究。
而KEYNOTE-158这项临床研究也支持了FDA、EMA和NMPA批准帕博利珠单抗用于多种MSI-H/dMMR晚期实体瘤治疗，和传统的异病同治的理念非常吻合。其中队列A到队列J纳入了十种类型的实体瘤患者，而队列K中的MSI-H/dMMR非结直肠癌实体瘤患者的疗效显示，帕博利珠单抗用于一线治疗失败的晚期MSI-H/dMMR实体瘤的ORR达到34.3%，即使是针对恶性程度非常高、死亡率也非常高的胆道肿瘤，帕博利珠单抗的表现也是非常鼓舞人心。二线治疗的ORR达到了40.9%，另外缓解持续时间（DOR）达到了30.6个月，中位OS达到19.4个月，3年及以上的OS率达到了30.3%。
Q2. 如何解读2023 ESMO中发布的KEYNOTE-158研究中国人群数据的临床意义？
王教授：我们对中国人群的数据非常期待。中国消化道肿瘤具有非常鲜明的特色，针对中国人群的研究数据更有利于指导中国特色临床治疗方案的制定。而本届ESMO会议上公布了KEYNOTE-158研究的中国队列的结果，评估了帕博利珠单抗治疗MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者的疗效。这项研究纳入了既往接受超过一线治疗失败的MSI-H/dMMR不可切除或者转移性实体瘤患者，接受了帕博利珠单抗200 mg Q3W治疗，直到最多使用到35周期，病情进展或者出现不可耐受毒性。
在数据截止日期，共纳入了24例中国晚期患者，随访时间也超过了6个月，其中20例患者最终纳入了疗效评价。
与全球人群数据一致，帕博利珠单抗用于二线及后线治疗的晚期MSI-H/dMMR中国实体瘤患者亦得到良好的结果，具有非常好的抗肿瘤活性。
研究的主要终点通过独立评审委员会的评估，可以看到ORR达到了70%，并且次要终点DOR还没有达到，12月的DOR率高达85.7%，中位的PFS尚未达到，18个月的PFS率达到了68%，中位OS尚未达到，18个月的OS率高达82%。
从安全性方面来看，帕博利珠单抗治疗的安全性和既往研究报道比较一致，并且没有严重或者5级不良反应发生，同时也没有发生4/5级免疫介导的不良事件，从安全性来看也是非常良好。
Q3. 请您结合现有证据或临床经验，谈谈您对MSI-H/dMMR检测意义的认识?
王教授：精准治疗检测先行，MSI-H/dMMR广泛存在于多种类型的实体瘤当中，既往对覆盖了超过39种肿瘤类型的超过一万例患者的样本中进行的相应分析，可以看到MSI-H总体的发生率达到了3.8%，在临床治疗中，这部分患者人群也是不容忽视的。由此临床医生应该规范检测，从而为这部分患者选择最佳的治疗方案。
为了规范和推进精准免疫治疗发展，美国病理学家协会在2022年发布了用于免疫检查点抑制剂治疗的MMR/MSI检测指南，从而解决临床中多种肿瘤类型患者MMR检测相关问题，指南推荐对于考虑使用免疫检查点抑制剂治疗的结直肠癌患者，首先可以选择免疫组化的方法进行检测，另外可以推荐PCR的方法进行相应的MSI检测。另外还可以使用经过验证的基于NGS的MSI检测，辅助相应的诊断，从而评估预后和指导用药。
除了MSI-H/dMMR，例如TMB-H、NTRK融合突变、BRAF V600E以及其他外显子融合突变，也存在于多种肿瘤实体瘤当中，这些泛瘤种的生物标志物所定义的抗肿瘤疗法也是近几年研究的热点。
但是由于检测技术存在一些复杂多样性，另外不同肿瘤样本的组织特异性，检测流程的规范化和检测结果的准确性还有进一步提升的空间。因此各个方面来讲，从理念进步，技术发展的情况下，将来肿瘤精准治疗可能会有更广泛的前景。而对于胆道肿瘤来讲目前的泛瘤种检测，包括NTRK融合、RET基因融合、MSI-H，以及BRAF V600E等在指南中都有很好的推荐。所以说在实践过程中，对于胆道肿瘤患者都建议进行相应的检测，从而能够更好指导临床治疗。
Q4. 如何看待精准免疫治疗理念和技术的发展方向？
王教授：目前肿瘤精准治疗已经进入到免疫治疗的新时代，在2022年ASCO会议期间，ASTRUM-010研究、CheckMate-142研究的5年随访研究结果，以及NICHE研究的25个月随访结果的更新，已经证实了PD-1抑制剂在MSI-H/dMMR晚期结直肠癌二线、一线以及早期的新辅助治疗中的疗效。通过这些临床研究，可以看到，目前不断的有MSI-H/dMMR相关早期肿瘤数据的披露。尤其是对于胃癌，免疫治疗在新辅助治疗中也取得了非常好的病理缓解率，说明免疫治疗或者免疫检查点抑制剂在早期肿瘤治疗中具有非常好的潜力，同时也可能会带来治疗模式的改变。比如说取得了非常好的pCR率，有可能使患者免于手术，从而使患者的器官得到很好的保留。但是就目前而言，MSI-H/dMMR肿瘤的治疗，还面临着不少挑战。比如说检测结果可能会存在不一致，或者是不准确的情况。另外存在后续耐药的问题，以及多线治疗以后可能会产生异质性的情况等等。
目前，新药研发仍然是肿瘤精准治疗的核心。其面临的关键挑战之一，是潜在可靶向治疗的靶点的不断扩展。越来越多的免疫检查点蛋白已经进行了筛选，并且在临床前和临床试验中已经进行了相应的有效性评估。比如LAG-3、TIM3、TIGIT目前已构成第二波免疫治疗靶点。
在实体瘤和血液肿瘤治疗中，新药研发也表现出巨大的潜力。近期也有一些双特异性抗体药物进行了相应的上市，在治疗中显示出非常好的希望。比如说治疗肺癌的amivantamab等特异性抗体，它能够同时抑制EGFR和cMET磷酸化，以及下游信号的激活，从而达到抑制肿瘤的作用。
其它的一些新药比如说目前比较火的ADC类药物，目前全球已经获批的ADC类药物大概有15种，而我国也已经获批了五种。相信随着药物的不断研发和不断进步，我国会有更多的ADC类药物成药，并且获得相应的批准，从而为肿瘤患者带来更多治疗的希望。
此外，还有蛋白酶降解靶向嵌合物（PROTACs），可以通过招募E3连接酶，并激活多泛素化的过程，从而促进目标蛋白的降解产生抗肿瘤的作用。同时已有针对肿瘤的靶向PROTAC疗法，针对这些药物的临床研究已经在开展当中。随着越来越多的临床试验、越来越多新药的使用，将来患者会获得更好的药物使用条件，从而获得更好的治疗结果，产生更好的长期获益。
小结
本届ESMO年会中重磅更新了KEYNOTE-158研究的L队列结果，也就是KEYNOTE-158研究中国人群的结果，研究结果令人振奋。自帕博利珠单抗获批上市以来，MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者从免疫治疗中获益颇多，但相关研究探索仍未止步，基于创新生物技术的精准检测将进一步促进精准免疫治疗的发展，也将进一步促进新药研发，为广泛的肿瘤患者带来更好的精准免疫治疗方案。
[1] Bonneville R, Krook MA, Kautto EA, et al. Landscape of Microsatellite Instability Across 39 Cancer Types. JCO Precis Oncol. 2017;2017:PO.17.00073. doi:10.1200/PO.17.00073
[2] Lin JZ, Cao YH, Yang X, et al. Mutational spectrum and precision oncology for biliary tract carcinoma［J］. Theranostics, 2021, 11(10): 4585-4598.
[3] Lee V, Murphy A, Le DT, Diaz LA Jr. Mismatch Repair Deficiency and Response to Immune Checkpoint Blockade. Oncologist. 2016;21(10):1200-1211.
[4] Dudley JC, Lin MT, Le DT, Eshleman JR. Microsatellite Instability as a Biomarker for PD-1 Blockade. Clin Cancer Res. 2016;22(4):813-820.
[5] FDA grants accelerated approval to pembrolizumab for first tissue/site agnostic indication | FDA
审批号如下：MI-PD1-5175-CN
过期日期：10/31/2024
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