2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，NSCLC围术期免疫治疗是备受关注的热点话题，其中百泽安®（替雷利珠单抗）联合含铂双药化疗用于可切除非小细胞肺癌（NSCLC）“新辅助+辅助”治疗的Ⅲ期注册临床研究——RATIONALE-315研究以口头报告的形式重磅公布研究结果，病理完全缓解率（pCR），病理主要缓解率（MPR）及手术率纷纷创下历史新高，全面刷新肺癌围术期免疫治疗历史纪录，实现疗效质的飞跃[1]。
【肿瘤资讯】特邀广西医科大学附属肿瘤医院茅乃权教授分享和解读RATIONALE-315研究结果的亮点并剖析其临床意义。
广西医科大学附属肿瘤医院
胸外科主任、主任医师、教授
硕士研究生导师
中华医学会胸心血管外科分会食管疾病学组委员
中国抗癌协会纵隔肿瘤专委会常务委员
食管癌专委会委员
中国医师协会胸外科医师分会委员
食管疾病专家委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会胸外科分会常委
海峡两岸医药交流协会胸外科分会常委
广西抗癌协会常务理事、肺癌专业委员会主任委员
广西医学会胸心血管外科分会副主任委员
广西医师协会胸外科医师分会副主任委员
聚焦中国，创新设计，RATIONALE-315研究备受瞩目
RATIONALE-315研究亮相ESMO大会，您作为RATIONALE-315研究PI能否简单介绍一下该研究设计中的亮点？
茅乃权教授：RATIONALE-315研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，共纳入453例中国患者，旨在评估可切除Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者接受替雷利珠单抗联合含铂双药化疗“新辅助+辅助”围术期免疫全程治疗的疗效和安全性（图1），研究已取得MRP（主要病理缓解）和EFS（无事件生存期）双终点阳性结果。
图1 RATIONALE-315研究方案
RATIONALE-315研究在设计之初就立足于中国临床实践，是首个针对中国人群Ⅱ/Ⅲ期肺癌围术期免疫治疗成功的Ⅲ期研究，也是成功验证免疫治疗针对肺癌围术期中国人群的最大规模Ⅲ期研究，充分验证肺癌围术期免疫治疗对于中国患者的有效性和安全性。
在治疗模式上，RATIONALE-315研究采用“新辅助+辅助”围术期免疫全程管理模式，全面兼顾了新辅助和辅助治疗的优势，更充分地发挥了免疫治疗的作用，为患者争取更大生存获益的可能。在新辅助阶段，RATIONALE-315研究前瞻性地采用了3-4周期替雷利珠单抗联合化疗方案，不仅可以最大程度激活抗肿瘤免疫反应，在术前有效缩瘤降期，同时也充分满足了临床实践中针对每位患者个体情况灵活选择最佳手术时机的需求。在术后辅助治疗阶段，RATIONALE-315研究创新性的采用了替雷利珠单抗 400mg Q6W 8周期方案，与其他研究术后Q3W或Q4W给药模式相比，RATIONALE-315研究“6周给药一次”的模式，让辅助治疗阶段仅需用药8次，既不影响患者用药的安全性和有效性，同时也有利于提高患者持续治疗的依从性和生活质量，减小临床治疗及长期随访的压力，具有极高临床创新价值。
总的来说，独具匠心的研究设计赋予了RATIONALE-315研究独到而重要的临床价值，未来将更强有力地指导和支持中国临床实践。
众望所归，RATIONALE-315研究全面刷新肺癌围术期免疫治疗历史纪录
在独具匠心的研究设计下，RATIONALE-315研究取得了怎样的结果？请您介绍一下让您印象深刻的研究结果及其临床意义？
茅乃权教授：在本届ESMO大会上，我们非常欣喜的看到RATIONALE-315研究公布的结果全面刷新了NSCLC围术期免疫治疗历史纪录。替雷利珠单抗联合化疗组取得了迄今为止最好的pCR率，高达41%，较单纯化疗组（6%）显著提高了35%。pCR定义为在切除的肿瘤组织和区域淋巴结进行完整评估后没有任何残留的肿瘤细胞，亦可直接反应药物对肿瘤的深度缓解能力，被视为免疫激活的金标准。RATIONALE-315研究将pCR率从既往同类研究免疫联合化疗方案的20%左右翻倍提升至41%，实现了免疫激活金标准质的飞跃，无疑是NSCLC围术期免疫治疗的又一次腾飞！
图2 NSCLC围术期领域III期临床研究pCR率[1-6]
*非头对头研究，仅供参考
同时，RATIONALE-315研究中替雷利珠单抗联合化疗的MPR率高达56%，同样也创造了围术期免疫治疗的新纪录，较对照组（15%）显著提高了41%。亚组分析显示，无论患者PD-L1表达水平、组织类型，患者均可从替雷利珠单抗联合化疗的治疗中显著获益。
图3 NSCLC围术期领域III期临床研究MPR率[1-6]
*非头对头研究，仅供参考
我们知道，pCR与MPR均是肺癌围术期免疫治疗核心的疗效评价指标，不仅可评估新辅助治疗的疗效，同时可预测长期生存。多项研究一致表明达到pCR和MPR的患者，复发死亡风险显著降低，可以预示更好的EFS（无事件生存期）以及OS（总生存期）。随着替雷利珠单抗RATIONALE-315研究的MPR和EFS双终点全面报阳，让我们更加期待史上最高的pCR率和MPR率能为患者带来更长的EFS，并最终转化为OS的获益，让更多患者实现治愈！
此外，RATIONALE-315研究带来的手术率达到史上最高水平也引起了广泛关注。最大化提升患者的手术机会是我们重要的治疗目标之一，我们欣喜地看到，RATIONALE-315研究将手术率提升至84.1%，创造了同类III期研究最高的手术率记录，且研究结果显示，患者因疾病进展或不良反应取消手术的比例仅为4.9%，这对于临床医生和患者都有着重要的临床价值，不需要担心由于新辅助治疗丧失手术机会。同时，新辅化疗基础上联合替雷利珠单抗的严重不良事件（SAE）发生率与化疗组相当（11.1% vs 10.6%），其中与替雷利珠单抗相关的SAE仅有4.9%（vs 3.1%），这也充分证实了替雷利珠单抗的强效安全，可以最大化患者接受根治性手术的机会，让更多NSCLC患者实现治愈可能。
综上所述，替雷利珠单抗在RATIONALE-315研究中展现出了卓越疗效与优异安全性，无疑将为更多非小细胞肺癌患者带来治愈的希望。
一致验证，替雷利珠单抗独特结构优化为临床带来全面获益
您在临床实践中/研究参与过程中使用替雷利珠单抗有什么样的体会？
茅乃权教授：在参与RATIONALE-315研究的过程中，我们首先感受到的是优异的安全性，入组患者整体安全性良好，不良反应发生率很低，未出现严重的不良事件，同时新辅助治疗也并未增加手术难度和风险，这与我们临床体会是一致的，手术难度的影响往往可能源于病人分期较晚等原因，而并非新辅助治疗所导致。同时，我们也观察到患者可以获得了优异的病理缓解，对于医生及患者来说都是进一步提升了治疗信心。此次研究数据的公布一方面进一步验证了我们的临床体会，具备可靠的临床实践价值，另一方面也进一步提示我们在新的时代下围术期治疗观念要随之改变，在手术的基础上融合新理念新方案，实现病人获益的最大化。
RATIONALE-315研究之所以取得如此优异的成绩，这得益于替雷利珠单抗独特的结构优化（图4）。替雷利珠单抗通过对抗体Fc段进行结构优化，减少了与FcγR的结合，消除了抗体依赖细胞介导的吞噬作用（ADCP），显示出较强的抗肿瘤活性；此外，替雷利珠单抗对PD-1具有较强的亲和力，解离速率低，能较为持久地阻断PD-1与PD-L1的结合，减少脱靶效应的发生。从既往既往国内众多学者探索的LungMark研究、TACT研究等多项II期临床研究到III期RATIONALE-315研究，均一致验证了替雷利珠单抗独特的药学优势带来的卓越疗效。
图4 替雷利珠单抗药学特性
国际品质，替雷利珠单抗成功“出海”造福全球患者
替雷利珠单抗在肺癌领域可谓硕果累累，您对其在未来发展有何期待？
茅乃权教授：替雷利珠单抗作为中国创新药物的引领者，目前已在国内获批了11项适应症，其中9项被纳入国家医保药品目录，是纳入国家医保药品目录适应症数量最多的PD-(L)1单抗。
特别是在肺癌领域，替雷利珠单抗全面布局，五大Ⅲ期研究均取得成功。此前RATIONALE-307、RATIONALE-304、RATIONALE-303三项晚期NSCLC的Ⅲ期研究均获得成功，替雷利珠单抗在晚期NSCLC实现了全线全人群获益、独家适应症及医保全面覆盖，并通过RATIONALE-312研究将获益人群从NSCLC进一步拓展到了SCLC。RATIONALE-315研究的成功更是让替雷利珠单抗成为全球唯一实现肺癌免疫治疗从晚期到早期全人群获益大满贯的PD-(L)1单抗，并让NSCLC围术期免疫治疗的疗效实现了质的飞跃！
前不久，欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）批准了替雷利珠单抗治疗食管癌适应症在欧洲上市，替雷利珠单抗作为首个成功出海的PD-(L)1单抗，实现中国实体肿瘤抗癌药出海零的突破。这意味着中国创新药物已成功走向世界舞台，让我们中国研究者激动万分！未来，我们坚信具有国际品质的替雷利珠单抗将继续关注患者的需求，不断刷新临床循证格局，为全球肺癌患者创造更多治愈的希望！
[1] D. Yue, et al. Pathological response to neoadjuvant tislelizumab （TIS） plus platinum-doublet （PtDb） chemotherapy （CT） in resectable stage II-IIIA NSCLC patients （pts） in the phase III （Ph3） RATIONALE-315 trial. 2023 ESMO LBA58.
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