首页 > 文章详情

【2023 ESMO】徐瑞华教授：Bemarituzumab联合化疗和免疫治疗有望改善HER2阴性晚期胃癌患者的临床结局

2023年10月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

HER2阴性晚期胃癌目前尚缺乏有效的靶向治疗方案，FGFR2b是备受期待的一个新靶点，靶向FGFR2b的bemarituzumab联合化疗一线治疗胃/胃食管结合部癌的II期FIGHT研究取得了PFS和OS的双重获益。bemarituzumab联合化疗和纳武利尤单抗一线治疗HER2阴性胃/胃食管结合部癌的Ib/III期研究目前也正在进行中。今年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布了该研究的部分Ib期安全性数据。该研究的III期中国主要研究者中山大学肿瘤防治中心院长徐瑞华教授在此与大家分享这些数据并探讨FGFR2b靶点的应用前景。

徐瑞华

教授，主任医师，博士生导师

中山大学肿瘤防治中心主任、医院院长、研究所所长
华南恶性肿瘤防治全国重点实验室主任，教授，博士生导师
中国临床肿瘤学会理事长
中国抗癌协会副理事长
中国抗癌协会靶向治疗专委会首届主任委员
中国抗癌协会化疗专委会候任主任委员
中国临床肿瘤学会肠癌专委会主任委员
《Cancer Communications》主编，研究生教材《肿瘤学》主编
以通讯或第一作者在国际顶级期刊JAMA, Nature Materials, Nature Medicine, Lancet Oncology等发表SCI论文199篇，连续入选中国高被引学者榜单
以第一完成人获国家科技进步二等奖2项及省部级一等奖6项
入选南粤百杰人才培养工程、国家百千万人才工程
国家卫生计生突出贡献中青年专家

研究背景

新诊断的HER2阴性晚期胃/胃食管结合部癌患者中约有20%~30%的患者存在FGFR2b高表达，Bemarituzumab是首创的FGFR2b受体特异性IgG1抗体，能够选择性阻断FGFR2b介导的生长信号，增强ADCC效应。FIGHT研究结果显示，在FGFR2b高表达（IHC 2+或3+≥10%）的HER2 阴性初治晚期胃/胃食管结合部癌患者中，与安慰剂+mFOLFOX6相比，Bemarituzumab+mFOLFOX6显著延长mPFS［14个月VS 7.3个月，HR=0.43 (0.26-0.73)］和mOS［24.7个月VS 11.1个月，HR=0.52 (0.26-0.73)］。既往研究显示在HER2阴性的患者中，纳武利尤单抗联合一线化疗可使患者的mOS从11.1个月提高到14.4个月。

研究方法

FORTITUDE-102 研究是一项旨在评估Bemarituzumab+mFOLFOX6+纳武利尤单抗一线治疗晚期胃/胃食管结合部癌的安全性，耐受性，疗效和药代动力学的1b/3期研究。

Part 1:开放标签的1b期研究设计如下，此次ESMO公布的是来自Part 1临时分析的安全性和耐受性数据。

图片1.png C1D8：第一周期第8天，Bema: Bemarituzumab, Nivo：纳武利尤单抗，剂量为240mg Q2W。

Part 2: 随机双盲3期研究，评估Bemarituzumab+mFOLFOX6+纳武利尤单抗对比安慰剂联合mFOLFOX6+纳武利尤单抗治疗初诊的，FGFR2b高表达的晚期胃/胃食管结合部癌的疗效。

研究结果

共纳入8例患者，年龄50-71岁，其中6例男性，4例亚裔，4例白人。入组患者的肿瘤标本中未检测到FGFR2b高表达。

表1 入组患者的基线特征

截止到2023年8月3日，安全性结果显示，在28天的剂量评估期内无DLTs事件发生，在DLT评估期后13个月进行临时分析，中位治疗时间是29.6周（范围：7.9~55.1）。7例患者发生了11次严重TEAE（其中1例低钠血症和1例角膜感染可能与Bemarituzumab有关），8例患者共发生26次3级以上的TEAE，4例患者报告了11次与Bemarituzumab相关的TEAE，包括结膜充血、角膜不适、角膜感染、谵妄、低钠血症、眼前房脓积、粘膜炎和视力减退。6名患者报告了25次2级以下的眼部TEAE，中位发病时间约为18周。1名患者因角膜不适停用Bemarituzumab，6名患者因Bemarituzumab相关不良事件而中断治疗，其中3例为眼部不良事件。推荐的3期研究治疗剂量为15 mg/kg每两周一次，第1周期第8天加用一次，剂量为7.5 mg/kg。此次临时分析中，3例患者部分缓解，4例患者疾病稳定，1例患者疾病进展。

表2 安全性结果

药代动力学结果：在前三个治疗周期内的平均暴露（Cmax和Ctrough）与FIGHT研究一致（相同的Bemarituzumab剂量方案）。联合纳武利尤单抗后，暴露量没有显著变化，表明没有药物相互作用。估计的终末消除半衰期范围为7到11天，与历史数据一致。基于FIGHT研究预测的最低有效暴露量（60μg/mL）的平均目标覆盖在前两个治疗周期内达到。

图片2.png

研究结论

FORTITUDE-102研究是首次评估Bemarituzumab+mFOLFOX6+纳武利尤单抗联合治疗方案的临床研究。经过13个月的随访，没有发生新的安全性事件，没有DLTs，安全性和药代动力学数据跟FIGHT 2期研究一致，提示跟纳武利尤单抗没有药物相互作用。该研究的Part 2 全球三期研究（NCT05111626）正在积极招募中。

专家点评

胃癌是全球第五大常见癌症，全球每年新发病例超过100万，新诊断的胃癌中仅27%为局部疾病，晚期疾病患者预后不良且治疗仍具有挑战。HER2是胃癌的已知靶点，曲妥珠单抗联合化疗已成为HER2阳性晚期患者的一线治疗方案，但对于占比约80%的HER2阴性患者仍缺乏有效的靶向治疗方案，而常规化疗的中位OS仅11个月左右，中位PFS 约6~7.5个月^[2]。仍需要寻找新的治疗靶点，探索新的联合治疗方案以进一步改善患者的生存结局。

既往研究发现，约30%的HER2阴性患者存在FGFR2b高表达或FGFR2基因扩增，FGFR信号转导在细胞生长和存活中发挥重要作用，FGFR2b高表达的患者预后更差。Bemarituzumab是一种人源化FGFR2b受体特异性单克隆抗体，可阻止FGF配体与受体结合，进而抑制下游信号通路，并且增强ADCC效应。FIGHT II期研究结果显示，Bemarituzumab联合化疗（mFOLFOX6）能为FGFR2b阳性胃/GEJ腺癌患者带来显著生存获益，在全部入组患者中，Bemarituzumab组和安慰剂组的中位PFS分别是9.5个月 vs 7.4个月，Bemarituzumab组疾病进展或死亡风险降低28%，而在FGFR2b IHC2+或3+ ≥10%的患者中，两组中位PFS分别是14个月 vs 7.3个月，Bemarituzumab组疾病进展或死亡风险降低了57%，OS延长更为显著（24.7个月 vs 11.1个月）。Bemarituzumab联合化疗安全性可接受，值得注意的是3级角膜AE发生率为27.6%^[3]。

免疫治疗一直是胃癌治疗的探索方向，基于CHECKMATE-649研究的结果^[4]，在HER2阴性, PD-L1 CPS≥5的患者中，纳武利尤单抗联合一线化疗可使患者的mOS从11.1个月提高到14.4个月。临床前研究表明，bemarituzumab可调节肿瘤微环境，使肿瘤对免疫检查点阻断敏感^[5]。因此在bemarituzumab和mFOLFOX6组合中加入纳武利尤单抗有可能进一步改善临床环境中的抗肿瘤反应，为HER2阴性的FGFR2b高表达的胃/胃食管结合部癌患者带来更大获益。目前该三联方案的全球三期研究FORTITUDE-102正在进行中，中国也加入了这项研究，并且计划于明年开始患者入组。此次ESMO大会报告的该研究的1b期部分安全性结果显示三联方案的药代动力学数据与FIGHT研究一致，无DLT事件和新的安全事件发生。TRAE中眼部不良事件发生率较高，发生时间较晚，因此行基线眼部检查，预防性使用润滑滴眼液等措施可能有助于降低其发生率。我们也期待FORTITUDE-102三期研究能够取得成功，为HER2阴性的胃/胃食管结合部癌患者开启精准治疗的时代。

参考文献

1. Zev A. Wainberg et al, Phase 1b Results of Bemarituzumab+mFOLFOX6+Nivolumab for Advanced Gastric/Gastroesophageal Junction Cancer: FORTITUDE-102 Part 1 , 2023 ESMO poster 1526P.
2. Kang Y K, Kang W K, Shin D B, et al. Capecitabine/cisplatin versus 5-fluorouracil/cisplatin as first-line therapy in patients with advanced gastric cancer: a randomized Phase III noninferiority trial. Ann Oncol, 2009,20:666–673.
3. Zev A Wainberg et al. Bemarituzumab for the Treatment of Previously Untreated Advanced Gastric/Gastroesophageal Junction Cancer: Final Analysis of a Randomized Phase 2 Trial (FIGHT). 2023 WCGIC
4. Yelena Y Janjigian, Kohei Shitara, Markus Moehler ,et al.First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet. 2021 Jul 3;398(10294):27-40.
5. Hong Xiang et al. Preclinical characterization of bemarituzumab, an anti-FGFR2b antibody for the
treatment of cancer. MABS 2021, VOL. 13, NO. 1, e1981202

*仅供医疗卫生专业人士学术参考之用

ZMCNNP20231024002 Expire Date：2024/10/24

责任编辑：肿瘤资讯-Cynthia
排版编辑：肿瘤资讯-CYX

领新版指南，先人一步>>

查看详情

【2023 ESMO】 徐瑞华教授：Bemarituzumab联合化疗和免疫治疗有望改善HER2阴性晚期胃癌患者的临床结局

【2023 ESMO】徐瑞华教授：Bemarituzumab联合化疗和免疫治疗有望改善HER2阴性晚期胃癌患者的临床结局