免疫治疗的发展变革了晚期胃癌的治疗模式，研究者们也开始在更早期患者中探索免疫治疗的应用。2023年10月20日至24日，欧洲肿瘤学会（ESMO）年会于西班牙马德里盛大召开。本次ESMO大会中，三项大型III期局部晚期胃癌免疫治疗围术期研究（KEYNOTE-585研究、MATTERHORN研究以及DRAGON IV研究）公布了其最新进展，引发了业内关注。本次GI有约，我们邀请了国内知名统计学专家从统计学角度为大家深度剖析，为胃癌围术期免疫治疗的研究设计提供科学意见。
1.KEYNOTE-585/MATTERHORN/DRAGON IV 研究设计异同点
KEYNOTE-585、MATTERHORN、DRAGON研究都旨在探索可切除的局晚期胃癌患者接受围手术期免疫治疗的疗效和安全性，但研究设计中侧重点不同，也设计了不同的临床终点：
KEYNOTE-585研究中[1]，患者按1:1随机接受帕博利珠单抗/安慰剂+化疗新辅助治疗3周期，并在术后接受3周期的原方案辅助治疗后，再接受帕博利珠单抗或安慰剂11周期的辅助维持治疗，主要研究终点为BICR评估的完全病理缓解率（pCR）、研究者根据RECIST 1.1评估的无事件生存期（EFS）、总生存期（OS）及安全性。本次报道了包含pCR率和生存在内的第三次中期分析结果。
MATTERHORN研究中[2]，患者按1:1随机接受度伐利尤单抗/安慰剂+化疗治疗4周期，序贯10周期的度伐利尤单抗/安慰剂治疗，EFS是主要研究终点，OS和PCR为关键次要终点。本次报告的中期分析为所有随机化患者接受或排除手术之后的pCR率、手术结局及安全性。
DRAGON IV研究中[3]，患者按1:1随机接受卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+化疗对比单纯化疗新辅助治疗3周期，并于术后根据研究者的判断接受卡瑞利珠单抗+阿帕替尼或化疗最多17周期。研究主要终点为BIRC评估的pCR率（ypT0）及研究者评估的EFS，次要终点为主要病理缓解率（MPR）、总体pCR率（ypT0N0），R0切除率，DFS和OS。本次报告的中期分析为所有随机化患者接受或排除手术之后的pCR率、手术结局及安全性。
值得注意的是，在主要研究终点的选择中，仅有KEYNOTE-585将pCR率、EFS及OS皆作为主要研究终点，设置了罕见的三终点。MATTERHORN研究中选择了EFS的单主要研究终点，DRAGON IV研究中选择了pCR和EFS的双终点，两个研究中OS都只作为关键次要研究终点。
2. 新辅助研究终点的设置是否会影响最终研究的结果呈现？
EFS在这三项研究中都作为主要研究终点，因为这是药物监管机构认可的围手术期注册三期临床研究的主要研究终点。pCR率同样是新辅助治疗研究的常用临床终点，指在术后切除组织中未检测到肿瘤细胞。pCR与否可以直观反映新辅助治疗的短期疗效，但随着临床研究随访时间的延长，pCR率可否完全转化为EFS、OS获益则存在不确定性，更重要的是三个研究都是新辅+辅助的夹心三明治式的治疗模式，pCR率只能评估新辅助的效果而无法评估术后免疫辅助治疗的价值。
OS仍然是肿瘤临床研究的金标准，更加受到临床医生和患者的认可，但是选择OS为研究终点存在多种局限性，往往要求样本量更大、随访时间更长，且可能受到交叉治疗、非肿瘤原因死亡的影响，因此在辅助和新辅助的三期临床研究中OS很少被选择为主要研究终点，药监机构也不强制要求OS作为主要研究终点，只要有获益趋势（HR<1）即可。选择EFS而非无病生存期（DFS）作为临床终点的意义在于EFS更适配新辅助治疗研究。在新辅助治疗过程中，部分患者可能因为各种原因没能接受手术治疗，因此无法评估其DFS，因为没有达到过无病的状态。因此引入了EFS的概念，EFS事件中不仅包括DFS事件中的疾病复发与任何原因导致的死亡，还额外增加了因为疾病进展而无法进行手术的情况，可以认为是接受了手术患者的DFS和未能手术患者的PFS的组合。
KEYNOTE-585研究设置了三主要终点：pCR，EFS和OS，通过这三个终点可以全面评估围手术治疗的短期，中期和长期疗效，也体现了研究者对试验方案的信心。但是多主要研究终点的设计需要考虑多重性的问题，从而进行α分配，并且需要针对每个研究终点都要计算样本量，使得研究更为复杂，α分配策略也随之更为复杂，可能会对最终结果产生一定影响。
图1. KEYNOTE-585研究统计学设计[1]
3. 围术期免疫治疗的临床研究仅pCR取得阳性结果，生存终点（如EFS或OS）却未达到，是否具有临床价值？
毫无疑问，pCR是新辅助治疗中有价值的临床指标，毕竟可以观测到短期疗效。我们看到KEYNOTE-585、MATTERHORN及GRAGON IV研究中，免疫联合化疗组或免疫联合靶向治疗和化疗组较对照组都取得了显著改善，提示了其作为新辅助治疗的潜力。而同样，虽然KEYNOTE-585研究中EFS未能达到阳性，但实际上已经观察到较对照组的改善，相比对照组25.3个月的中位EFS，帕博利珠单抗组中位EFS达到44.4个月，提高近20个月，但HR为0.81，p=0.0198，未能取得统计学差异。
KEYNOTE-585研究的结果是典型的具有临床意义但是不具有统计学差异的例子。没有能够达到统计学差异的主要原因在于期中分析，研究者针对EFS设定了三次分析，包括两次期中分析与一次最终分析，而两次期中分析都在事件数比例非常高的情况下进行（分别超过80%和90%），消耗了相当一部分的α值，在最终分析时只剩了0.0178，而最终的P值是0.019，高出了0.002。我们可以看到，研究虽然pCR达到了显著的统计学差异，但EFS主队列在期中分析时已经消耗了一部分α，这也影响到了最终EFS分析时的单侧p值，使其最终在pCR取得阳性结果的同时，却未能达到EFS终点，令人遗憾。如果少做一次期中分析，结局可能有所不同。
图2. Keynote-585主队列EFS曲线[1]
图3. Keynote-585主队列 OS曲线[1]
我们可以注意到EFS、OS曲线中很早出现了交叉，提示数据存在违反比例风险假设，则此时不适宜进行Cox比例风险回归分析，HR的解读也受到影响。如果从24个月、36个月的EFS率、OS率对比，两组存在差异，尤其36个月EFS相差可达10%（54% vs. 44%），显示了帕博利珠单抗组对比安慰剂组带来的具有临床意义的生存获益。因此该结果虽然不具备统计学意义，未能取得阳性结果，但依然显示了临床意义的生存改善。
4. 胃癌围手术期免疫治疗：满怀期冀，任重前行
从首个胃癌新辅助免疫治疗研究KEYNOTE-585研究的经历看来，虽然我们无意否定pCR率作为临床终点的重要价值，但的确需要仔细权衡pCR率与EFS、OS获益的转换。一些小型研究仅将pCR率作为主要研究终点，可能容易取得阳性结果，但其具体为患者带来的生存获益并无法直观展现，且为后期更大样本研究的探索价值也有所降低，这样的替代终点设置值得商榷。
另一方面，随着免疫治疗的研究深入，我们看到越来越多的患者生存期已经大大延长，KEYNOTE-585作为新辅助免疫治疗中的“先驱者”，试验组中位OS已经突破60个月，漫长的随访时间可能会放大其他因素对于OS的影响，这更加考验研究者的研究设计能力。如果未能设计科学的临床研究，可能因此而错失本应得到的阳性结果。当然，越来越长的随访时间也为研究者自身精力带来更多考验，临床研究将更加成为“苦行僧式的漫长修行”。
最后，虽然KEYNOTE-585研究未能取得生存的阳性结果，但我们依然观察到了很多积极信号。免疫治疗胃癌围术期阶段的应用也逐渐光明，也期待更多大型临床研究的更新和结果的公布，为早期胃癌患者带来更长的生存获益。
（注：以上免疫检查点抑制剂均未获批中国大陆胃癌围手术期治疗适应症）
[1] Kohei Shitara, et al. LBA74 - Pembrolizumab plus chemotherapy vs chemotherapy as neoadjuvant and adjuvant therapy in locally-advanced gastric and gastroesophageal junction cancer: The phase III KEYNOTE-585 study. 2023 ESMO.
[2] Salah-Eddin Al-Batran, et al. LBA73 - Pathological complete response (pCR) to durvalumab plus 5-fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin and docetaxel (FLOT) in resectable gastric and gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC): Interim results of the global, phase III MATTERHORN study. 2023 ESMO.
[3] Chen Li, et al. 1512MO - Perioperative camrelizumab (C) combined with rivoceranib (R) and chemotherapy (chemo) versus chemo for locally advanced resectable gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma: The first interim analysis of a randomized, phase III trial (DRAGON IV). 2023 ESMO.
审批编号：MI-PD1-5104-CN
过期日期：30/6/2024
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