原发性肺癌是中国最常见的恶性肿瘤之一，国家癌症中心2019年发布的统计数据显示我国肺癌的发病率与死亡率均位于第1位。肺癌最常见的远处转移部位之一是脑部，发生于20%～65%的肺癌患者。根据美国国立癌症研究所SEER数据库的一项长期随访结果，在非转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，肺腺癌、鳞癌和大细胞癌发生脑转移的风险分别为11%、6%和12%。而脑转移的患者一般预后极差，平均自然生存时间短[1]。近年来，在外科手术、全脑放疗（WBRT）、立体定向放疗（SRT）、内科治疗等多学科综合治疗的蓬勃发展下，肺癌脑转移患者拥有了更多治疗选择。然而，是否可能在早期治疗中对肺癌的远处转移进行控制与预防？针对这个问题，CheckMate-816研究给出了一些回答。
远处转移设下难题，免疫治疗或可带来部分答案
根据既往临床经验，接受根治性手术的NSCLC患者仍有较高的早期复发风险。一项回顾性研究对1995~2008年期间在杜克大学医疗中心接受根治性手术治疗的1506例T1~T3a、N0~N2（AJCC第七版）NSCLC患者进行了分析，中位随访60个月，共有389例患者复发，其中103例局部复发，86例局部与远处复发，以及200例远处转移，且术后复发多发生在一年以内[2]。可以看到，包括中枢神经系统（CNS）在内的远处转移是NSCLC的主要复发类型，这也是困扰许多医生与患者的重大难题。
从作用机制方面来看，免疫治疗对控制远处微转移具有其独特优势。在肿瘤发生的早期阶段，T细胞通过分泌Th-1细胞因子（IFN-γ、IL-2和IL-12）、募集NK细胞和以及抗原特异性CTLs清除免疫原性癌细胞。而随着肿瘤进展，肿瘤细胞发生免疫逃逸。这些免疫逃逸肿瘤细胞通过多种机制诱导调节性CD4+T细胞（Tregs）的募集，从而对抗抗肿瘤免疫细胞[3]。而免疫治疗可通过激活自身免疫系统，解除这种免疫逃逸作用，且可以持续“监控”并消灭体内远处转移的潜在来源，如微小残留病灶（MRD），从而起到抗肿瘤和预防复发的作用。且相比术后辅助治疗，免疫新辅助治疗由于术前抗原、完整淋巴系统的存在，以及患者良好的身体状态，有利于更好激活抗肿瘤免疫活性，控制远处微转移，降低疾病复发[4]。
在脑转移的预防与治疗中，免疫疗法是颇具希望的一种策略。既往CNS都被认为是“免疫特免区”，因为血脑屏障的存在会阻止免疫细胞进入大脑。然而，随着对肿瘤免疫微环境的认知不断更新，也发现了一些免疫检查点抑制剂（ICIs）控制脑转移的机制。ICIs可能借由被肿瘤破坏的血脑屏障进入颅内，也可通过CNS与颈部淋巴系统的交互作用激活T细胞进入颅内[5]。已有多项研究证实免疫治疗可以为NSCLC患者控制颅内转移灶，根据在晚期肺癌中的CheckMate-017/057/063研究，纳武利尤单抗治疗组和多西他赛组3个月新发CNS病变为7% vs 12%；6个月新发CNS病变为13% vs 17%；中位OS为8.4个月 vs 6.2个月，证实相较化疗，纳武利尤单抗单药能够改善患者OS，并可减少脑转移后颅内新病灶[6]。
自2021年首次公布研究结果，CheckMate-816研究在NSCLC的免疫新辅助治疗领域不断带来惊喜，免疫新辅助治疗相较化疗组具有更优越的病理学完全缓解（pCR）率（24% vs 2.2%）、中位无事件生存期（EFS）（31.6个月 vs 20.8个月）[7]，使纳武利尤单抗联合化疗成为我国首个且目前唯一获批用于NSCLC新辅助治疗的免疫肿瘤疗法，优秀的控制远处转移结果也使CheckMate-816成为首个在可切除肺癌中证实免疫治疗有效控制肺癌脑转移的研究。
长期随访结果惊喜不断，免疫新辅助治疗有效控制疾病复发转移
在2023年欧洲肺癌大会（ELCC）上，CheckMate-816研究带来了3年随访结果更新，免疫新辅助治疗组和化疗组中位至死亡或远处转移时间（TTDM）分别为未达到和34.3个月（HR=0.55）（图1），接受纳武利尤单抗联合化疗使患者的远处转移或死亡风险下降了45%[8]。美国癌症研究协会（AACR）大会紧随其后，公布了CheckMate-816中国亚组研究结果，免疫新辅助治疗组与化疗组TTDM分别为未达到和28.8个月（HR=0.27）（图2），纳武利尤单抗联合化疗大幅降低了中国患者的远处转移或死亡风险达73%[9]，这一结果十分“夸张“，令中国医务工作者无比惊喜，也增强了我国对于免疫新辅助治疗应用的信心。
图1.新辅助治疗组与化疗组中位TTDM
图2.中国人群新辅助治疗组与化疗组中位TTDM
在控制疾病复发方面，纳武利尤单抗联合化疗组与化疗组患者手术后复发率为28% vs 42%。远处转移是影响肺癌患者生存的重要威胁，在两组患者中，包括CNS在内的远处转移复发率为10% vs 22%，纳武利尤单抗联合化疗能够有效控制远处复发，降低远处转移发生率，为患者带来更佳生存（图3）。
图3.免疫新辅助治疗组与化疗组患者复发、转移情况
新辅助免疫治疗对复发转移的良好控制有望转化为患者生存获益
3年随访结果显示，与化疗组相比，纳武利尤单抗联合化疗的新辅助治疗能够观察到患者持续的EFS获益（HR=0.68；95% CI，0.49~0.93），降低37%的疾病进展、复发或死亡风险。联合组和化疗组的中位EFS分别为未达到和21.1个月（HR=0.68）（图4），3年EFS率为57% vs 43%。不论手术方法和切除范围，纳武利尤单抗联合化疗对比单纯化疗均能够显著改善患者EFS。在总生存期（OS）方面，免疫新辅助治疗组和化疗组的中位OS均未达到，3年OS率为78% vs 64%（HR=0.62），患者死亡风险降低38%（图5），未来OS数据值得期待。
图4.纳武利尤单抗联合化疗组与化疗组的患者EFS
图5.纳武利尤单抗联合化疗组与化疗组患者OS获益
小结
肺癌脑转移治疗手段的发展使部分患者生存得以延长，生活质量也有了相应的改善，但脑转移的发生依然是医患共同面对的最为严峻的问题之一，防患于未然始终是对疾病控制的最佳“先发手段”。免疫治疗在早期NSCLC中的作用机制使其在控制MRD、减少远处微转移方面具有先天优势。CheckMate-816研究不仅在病理缓解水平方面取得了优异成绩，在长期疾病控制、减少复发与远处转移、改善患者生存等方面也达到了令人满意的结果。目前，作为我国唯一获批的NSCLC新辅助疗法，纳武利尤单抗联合化疗的应用已为广大患者带来了有效、安全的治疗方案，为NSCLC患者的疾病复发与脑转移预防也提供了切题回答。期待未来更多研究结果的公布，进一步为纳武利尤单抗新辅助治疗方案提供无限活力。
1. 中国医师协会肿瘤医师分会,中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会.《肺癌脑转移中国治疗指南(2021年版)》[J]. 中华肿瘤杂志, 2021,43(3) : 269-281.
2. Demicheli R, Fornili M, Ambrogi F, et al. Recurrence dynamics for non-small-cell lung cancer: effect of surgery on the development of metastases. J Thorac Oncol. 2012 Apr;7(4):723-30. doi: 10.1097/JTO.0b013e31824a9022. PMID: 22425921.
3. Gonzalez H, Hagerling C, Werb Z. Roles of the immune system in cancer: from tumor initiation to metastatic progression. Genes Dev. 2018 Oct 1;32(19-20):1267-1284. doi: 10.1101/gad.314617.118. PMID: 30275043; PMCID: PMC6169832.
4. Topalian SL, Taube JM, Pardoll DM. Neoadjuvant checkpoint blockade for cancer immunotherapy. Science. 2020 Jan 31;367(6477):eaax0182. doi: 10.1126/science.aax0182. PMID: 32001626; PMCID: PMC7789854.
5. Preusser M, Lim M, Hafler DA, et al. Prospects of immune checkpoint modulators in the treatment of glioblastoma. Nat Rev Neurol. 2015 Sep;11(9):504-14. doi: 10.1038/nrneurol.2015.139. Epub 2015 Aug 11. PMID: 26260659; PMCID: PMC4782584.
6. Zhang S, Liu J, Yang C, et al. [Research Progress of Immunotherapy for Brain Metastases in Patients
with Drive Gene Negative NSCLC]. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2018 Aug 20;21(8):610-614. Chinese. doi: 10.3779/j.issn.1009-3419.2018.08.06. PMID: 30172268; PMCID: PMC6105354.
7. Forde PM, Spicer J, Lu S, et al; CheckMate 816 Investigators. Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med. 2022 May 26;386(21):1973-1985. doi: 10.1056/NEJMoa2202170. Epub 2022 Apr 11. PMID: 35403841; PMCID: PMC9844511.
8. Forde PM, et al. Oral presentation at European Lung Cancer Congress; March 29–April 1, 2023; Copenhagen, Denmark. Presentation 84O.
9. Wang CL et al., Poster presentation at the AACR Annual Meeting; April 14–19, 2023; Orlando, FL.
1506-CN-2301197
排版编辑：肿瘤资讯-叉叉
苏公网安备 32059002004080号
